5款肺癌Alk阳性靶向药梳理

肺癌ALK阳性的治疗目前涉及的口服靶向药主要有克唑替尼，色瑞替尼，阿来替尼，布吉替尼和劳拉替尼5种。

1. 克唑替尼作为第一代ALK抑制剂，治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，相比于化疗显著改善并延长的总生存期。
2. 塞瑞替尼，有名色瑞替尼是第二代ALK抑制剂，色瑞替尼的活性是克唑替尼的20倍，对于ALK突变肺癌患者可一线使用，也可在克唑替尼耐药后使用。
3. 阿来替尼也是第二代ALK抑制剂，ALK突变的肺癌患者使用新药阿来替尼比使用“旧药”克唑替尼效果好很多，无进展生存期25.7个月 VS 10.4个月，延长了足足15.3个月。
4. 布吉替尼用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
5. 劳拉替尼在辉瑞看来是ALK靶点的二代靶向药，但是从整体来看，劳拉替尼又属于三代。

目录

• 1.克唑替尼（赛可瑞）
• 2.塞瑞替尼（赞可达）
• 3.阿来替尼（安圣莎）
• 4.布吉替尼（Alunbrig）
• 5.劳拉替尼（LORBRENA）

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1.克唑替尼（赛可瑞）

克唑替尼，商品名“赛可瑞”，是一种抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。

1.1 克唑替尼价格

克唑替尼在医保的目录上，规格是250mg*60粒/盒的价格在15600元左右，规格200mg*60粒/盒的价格在13140元左右。在零售价格上是每个月51374元。而仿制药的每月只需要花费7000元左右。

1.2 克唑替尼赠药申请

克唑替尼在加入医保后，辉瑞和中国癌症基金会合作的赠药项目将在2019年4月30日停止。

1.3 克唑替尼服用方法

口服。一次1粒/250mg,每天2次，60粒装，每个月用量为一盒。

1.4 副作用及处理方法

1.4.1肝功能损伤

肝损是克唑替尼最常见副作用之一，多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、甘草酸单铵片、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸是常用降酶、退黄药物，应在医生指导下使用。如发生3/4级肝功能损伤应减小药量或停药。

1.4.2 心脏毒性

克唑替尼可能导致窦性心动过缓、心律失常、QT间期延长等症状，一般需减小药量处理，待症状减轻，心率恢复到60～100次/分可恢复剂量，否则应保持减小药量。这类患者应注意进行症状体征的监测。

1.4.3 水肿

不需要特别处理或减小药量，适度的身体锻炼会帮助减少水肿症状。

1.4.4 呕吐

反胃、呕吐通常在治疗早期就会发生，饮食宜清淡易消化，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物。有些患者早上更容易发生呕吐，可以在进食时或进食后服用克唑替尼，常用止吐药如胃复安。

1.4.5 其他常见的副作用

包括视觉异常、恶心、腹泻、便秘、转氨酶升高及疲乏等，这些通常为1或2级。但也有极少数较为严重的副作用——肺、肝和心脏毒性，比如肝功能衰竭、窦性心动过缓、心律失常、QT间期延长及间质性肺病。

1.5 见效时间、停药时间及生存期

因为每个病人的身体条件的不同，吸收药物的时间也不同，一般病人在服克唑替尼一到两个月左右见效。没有特殊情况需要一直服用治疗，直到病情痊愈或是耐药。患者服用克唑替尼的中位生存期一般在11.7个月左右。

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2.塞瑞替尼（赞可达）

赛瑞替尼，别名色瑞替尼，商品名赞可达，是一种ALK抑制剂，对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，能够克服crizotinib耐药性。适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞癌(NSCLC)患者的治疗。

2.1 赛瑞替尼价格

瑞士诺华制药生产的赞可达赛瑞替尼是原研药，国内医保后的价格是150mg*150片29700元，一瓶药一个月正好一盒，每月的花费在3万左右。

2.2 赛瑞替尼赠药申请

“诺爱患者援助-赞可达慈善援助项目”自2019年5月下旬正式启动。

2.3 赛瑞替尼服用方法

每日一次，一次750mg(5粒胶囊),一个月正好一盒，赛瑞替尼需要空腹服用，饭前或饭后两小时服用也可。

2.4 赛瑞替尼副作用及应对方法

2.4.1 食欲减退、腹痛、腹泻、恶心、呕吐

约近一半患者在服用赛瑞替尼时发生持续的胃肠道反应。为降低这些症状出现的严重程度，病人在平时的日常生活中要保持良好的饮食习惯，注意饮食的卫生，多进食有营养的食物。若出现症状，可应用止吐药或止泻药，严重者需降低色瑞替尼的剂量。

2.4.2 高血糖

赛瑞替尼可能诱发血糖的升高。在服用期间要定期检测血糖的浓度。若发生不能通过饮食、运动、药物控制的高血糖，则减低剂量，或永久终止色瑞替尼。

2.4.3 肝功能损伤

赛瑞替尼可能会引起肝毒性，转氨酶升高，出现黄疸等。患者应定期监测肝功能，出现异常时应积极治疗。如发生严重肝功能损伤则需减小药量或停药。

2.4.4 心脏毒性

赛瑞替尼可引起心动过缓，充血性心力衰竭等。患者服药时要注意心率、血压、心电的监测。若不能控制，则需减量或永久终止使用色瑞替尼。

2.4.5 间质性肺病

有4%患者有间质性肺病发生的风险，特别是病人本身有肺部其他疾病时。一旦发生，则停止色瑞替尼的用药。

2.5 疗效、停药时间及生存期

赛瑞替尼起效比较快，大概起效时间为6.1周，从克唑替尼治疗开始，到耐药后换赛瑞替尼，患者总的生存时间可以达89.6个月，其中克唑替尼的贡献大约是在16个月左右，后续治疗的贡献达到了70多个月。

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3.阿来替尼（安圣莎）

阿来替尼，别名艾乐替尼，阿雷替尼，商品名安圣莎。阿来替尼是肺癌靶向药，适用于ALK（间变性淋巴瘤激酶）突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。一项阿来替尼对比克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的临床试验显示，在无进展生存期方面，阿来替尼疗效超过克唑替尼2倍：25.7个月VS 10.4个月。

3.1 阿来替尼价格

在国内阿来替尼还没有进入国内医保，是由瑞士罗氏制药生产的，原研药是一盒150mg*240粒，价格49980元，在中国暂无仿制药的出现，孟加拉的仿制药规格是150mg*56粒一盒，价格是4500元左右，所以买仿制药是不错的选择，一个月消费18000元左右。

3.2 阿来替尼赠药申请

中国癌症基金会安圣莎患者援助项目自2018年10月启动。

3.3 阿来替尼服用方法

口服，每日两次，一次4粒（600mg），每日总剂量为8粒（1200mg），整粒温水吞服，不要打开胶囊溶解服用。

3.4 阿来替尼副作用及处理方法

3.4.1 视觉障碍

阿来替尼可能导致闪光、重影、光线明适应障碍等。对患者的生活影响不是很严重，大部分患者没有因此而减量或停药。出现视觉障碍患者要注意避光，避免眼疲劳。

3.4.2 消化系统副作用

阿来替尼对消化系统的影响主要是恶心、腹泻、呕吐及便秘等。恶心、呕吐及腹泻一般是早期，但随着时间推移症状会改善，可以食物和药物一起吃，如果出现严重的症状可以吃一些对症的止吐药、腹泻药等。

3.4.3 肌肉酸痛和肿胀

可以用手拍打四肢，如果能进行按摩效果会更好。如果肌肉酸痛可以做适当的运动，如跑步等，肌肉在热环境的刺激下，毛细血管扩张，会加大血液循环，减轻酸痛。

3.4.4 疲劳

最常见的副作用为疲劳，作为患者在服用完药之后要好好的进行休息

3.4.5 便秘

会产生便秘，培养良好的排便习惯和合理的饮食，必要的时候服用一些排便药物。

3.5 阿来替尼起效时间停药时间及生存期

根据患者的情况，服药一至两个月之后开始起效，阿来替尼的无进展生存期最高达到34.8个月，而克唑替尼组只有10.9个月，惯序用药一线克唑替尼+二线阿来替尼治疗ALK阳性突变患者的无进展生存期为20月左右，而阿来替尼(艾乐替尼)作为一线用药的无进展生存期为34.8个月。

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4.布吉替尼（Alunbrig）

布吉替尼（AP26113），别名布格替尼、布吉他滨，一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。由是日本武田制药公司自主研发，商品名为Alunbrig，目前在中国还没上市。

4.1 布吉替尼价格

原研药30mg*30片的价格是38000元左右，90mg*30片的价格是115200元左右，而孟加拉仿制药的价格90mg*30片的价格在3500元左右，90mg*60片的价格在7000元左右。服用的话一个月差不多花费7000元左右。

4.2 布吉替尼医保和赠药申请

由于目前在中国还没上市，所以没有列入医保，中国患者也申请不到赠药。

4.3 布吉替尼服用方法

口服，每日一次，从每次90mg起始剂量开始服用，连续服用7日.

若无严重副作用或不耐受，7日后剂量调整为每日180mg，每日一次。

4.4 布吉替尼副作用及处理方法

4.4.1 肠道毒性

已报告胰酶升高（脂肪酶和淀粉酶），包括3级或4级升高。180mg /天的服用量会导致较高的发病率（与90mg /天相比）。在治疗期间监测淀粉酶/脂肪酶。可能需要治疗中断或减少剂量。布吉替尼治疗也观察到恶心，呕吐，腹泻，便秘和腹痛。

4.4.2 眼部毒性

2级或3级视力障碍，中断Brigatinib治疗直至改善至1级或基线，然后在下次较低剂量时恢复。4级视觉干扰：永久停止服用布吉替尼。

4.4.3 脂肪酶/淀粉酶升高

3级（> 2倍ULN）：中断brigatinib直至改善至≤1级（≤1.5倍ULN）或基线，然后恢复前一剂量。

4级（> 5倍ULN）或复发3级毒性：中断brigatinib治疗直至改善至≤1级（≤1.5倍ULN）或基线，然后在下一个较低剂量恢复。

4.4.4 高血糖

3级或4级（葡萄糖≥250mg/ dL或13.9 mmol / L）：如果通过最佳的医疗管理无法实现足够的高血糖控制，则中断布吉替尼治疗。一旦实现高血糖控制，考虑将剂量减少至下一个较低剂量或永久停止。

4.4.5 肌酸磷酸激酶（CPK）升高

3级（CPK> ULN的5倍）：中断布利他替治疗直至改善至≤1级（≤2.5倍ULN）或基线，然后恢复前一剂量。

4级（CPK> 10倍ULN）或复发3级毒性：中断布利他替治疗直至改善至≤1级（≤2.5倍ULN）或基线，然后在下一个较低剂量恢复。

4.5.布吉替尼起效时间停药时间及生存期

连续服用一个月之后开始见效。每天服用90mg中位无进展生存期是9.2个月，每天服用180mg中位无进展生存期为12.9个月。

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5.劳拉替尼（LORBRENA）

劳拉替尼，商品名LORBRENA，是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。2018年底在美国上市。有研究显示，在使用劳拉替尼之前没有接受过克唑替尼治疗的患者，比之前使用克唑替尼的患者获得了超过2倍的客观缓解率。

5.1 劳拉替尼价格

由美国辉瑞制药生产的劳拉替尼原研药，25mg*30片的价格是37000元左右，100mg*30片的价格是111000元左右，暂无仿制药的出现，一个月的消费大约在110000元左右。

5 .2 劳拉替尼赠药及医保

截止到现在还未在劳拉替尼中国上市，所以没有列入医保，中国患者暂时也申请不到赠药。

5.3 劳拉替尼服用方法

每天口服100毫克，饭前饭后皆可服用，直至疾病进展或不可接受的毒性。整片吞服。不要咀嚼，压碎或分裂药片。如果片剂破裂，破裂或不完整，请勿摄取。

5.4 劳拉替尼副作用及处理方法

5.4.1 体重增加，肌肉，关节或背部疼痛，腹泻。注意好饮食合理和休息适当。

5.3.2 会产生便秘，培养良好的排便习惯和合理的饮食，必要的时候服用一些排便药物。

5.3.3 会造成患者恶心呕吐。为降低这些症状出现的严重程度，病人在平时的日常生活中要保持良好的饮食习惯，注意饮食的卫生，多进食有营养的食物。

5.4.4 疲劳头疼。患者在服用药物之后要注意适当的休息，不要长时间工作。

5.5.5 呼吸困难，呼吸急促。遇到这些问题要及时向医生反应并且先停下药物的服用，听听医生的建议。

5.5 起效时间、停药时间及生存期

服用劳拉替尼一般一个月左右就会起效，有的两三个星期就会起效，根据患者自身的身体条件来决定的。有效果一直服用到耐药和严重并发症的时候停止。总生存期研究的表现为中位无进展生存期为21个月。

这几年，ALK靶点的药物密集上市，完美的实现了从第一代（克唑替尼）到第三代（劳拉替尼）的过渡，肺癌ALK阳性患者已经从“很不幸”过渡为“最幸运”的癌症患者。肿瘤成为慢性病或许会先从肺癌Alk阳性患者开始。