利妥西单抗/美罗华介绍

利妥昔单抗是嵌合抗CD20单克隆抗体，其抑制CD20介导的B细胞增殖和分化。它最初开发用于治疗患有B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者。该单克隆抗体目前用于治疗各种自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎，韦格纳肉芽肿病和显微镜下多血管炎。

接下来，医起记录网（一起记录网）和大家分享一下这款药物的信息（仅供参考）。

【药物相互作用】

目前，有关利妥昔单抗与其他药物可能发生的相互作用的资料十分有限。

慢性淋巴细胞性白血病患者合用利妥昔单抗和氟达拉滨或环磷酰胺时，利妥昔单抗未显示对氟达拉滨或环磷酰胺的药代动力产生影响；而且，氟达拉滨和环磷酰胺也不会对利妥昔单抗的药代动力学产生明显的影响。

类风湿性关节炎患者合用利妥昔单抗和甲氨蝶呤时，利妥昔单抗的药代动力学不会受到甲氨蝶呤的影响。

具有人抗鼠抗体（HAMA）或人抗嵌合抗体（HACA）效价的患者在使用其它诊断或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。

在类风湿性关节炎临床试验中，有373例接受利妥昔单抗治疗的患者使用其他缓解疾病的抗风湿性药物（DMARD）进行了后续治疗，其中240人接受了生物类DMARD的治疗。患者在接受利妥昔单抗治疗时（在接受生物类DMARD的治疗前），严重感染的发生率为 6.1/100人年,而接受过生物类DMARD治疗后的严重感染的发生率为4.9/100人年。

【药理毒理】

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。

利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖细胞的细胞毒作用（ADCC）。

第一次输注利妥昔单抗后，外周B淋巴细胞计数明显下降，低于正常水平，6个月后开始恢复，治疗完成后通常12个月之内恢复正常,尽管某些患者可能需要时间更长（见【临床试验】）。在患有类风湿性关节炎的病人中，外周血中B细胞耗竭的持续时间各不相同。大多数病人在B细胞完全恢复之前已经接受了再治疗。在最后一剂美罗华/利妥昔单抗使用后，一小部分患者出现外周B细胞耗竭持续2年，甚至更久。

在67例接受人抗小鼠抗体（HAMA）评价的病人中，所有患者的评价结果均为阴性。在356例接受人抗嵌合抗体（HACA）评价的非何杰金氏淋巴瘤病人中，有4例病人（1.1%）的评价结果为阳性。

体外实验显示，利妥昔单抗可以使耐药的人B淋巴瘤细胞株对某些化疗药物细胞毒作用的敏感性增强。

【药代动力学】

非霍奇金淋巴瘤：298例接受单剂或多剂利妥昔单抗、单药或与CHOP联合治疗的NHL患者的群体药代动力学分析结果显示，非特异性清除率（CL1）、可能受B细胞或肿瘤负荷影响的特异性清除率（CL2）以及中央室分布容积（V1）的典型人群估计值分别为0.14 L/day、0.59L/day和2.7L。利妥昔单抗的中位终末消除半衰期估计值为22天（范围：6.1天至52天）。161例接受375mg/m2静脉输注4周的患者数据显示，患者基线CD19阳性细胞计数和可测量肿瘤病灶大小会一定程度影响利妥昔单抗的CL2变化。CD-19阳性细胞计数高或肿瘤病灶多的患者CL2较高。但是，在对CD-19阳性细胞计数和肿瘤病灶大小进行校正后，CL2的个体差异仍然较大。V1值随体表面积（BSA）和 CHOP 治疗方案发生变化。受BSA范围（1.53至2.32m2）以及伴随的CHOP治疗方案影响的V1变异（27.1%和19.0%）相对较小。年龄、性别、种族和WHO体能状况对利妥昔单抗的药代动力学参数没有影响。该分析结果显示按照任一检验协变量调整利妥昔单抗剂量并未明显减低其药代动力学变异性。

203例首次接受利妥昔单抗治疗的NHL患者，接受利妥昔单抗375mg/m2每周静脉输注给药，连续4周。第4次输注后的平均Cmax为486µg/mL（范围77.5至996.6µg/mL）。利妥昔单抗的峰谷血清水平与血液CD-19阳性B细胞计数和肿瘤负荷基线值负相关。和无缓解者相比，缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。国际的工作分类法（IWF）的B、C和D亚型患者的血清水平高于A亚型者。

在完成末次治疗后3-6个月时，仍可在患者血清中检测到利妥昔单抗。

37例NHL患者接受利妥昔单抗375mg/m2每周静脉输注，共8周。平均Cmax值随着利妥昔单抗连续输注而增加，平均Cmax值从首次输注利妥昔单抗后的平均243µg/mL（范围：16–582µg/mL）上升到第八周的550µg/mL（范围：171-1177µg/mL）。

6次375mg/m2利妥昔单抗联合6个疗程CHOP方案化疗，利妥昔单抗药代动力学特征与利妥昔单抗单药相似。

类风湿性关节炎：按2周间隔2次静脉输注1000mg利妥昔单抗后，平均终末半衰期为20.8天（范围8.58-35.9天），平均系统清除率为0.23L/day（范围0.091-0.67L/day），平均稳态分布容积为4.6 L（范围1.7-7.51L）。根据相同数据进行的群体药代动力学分析表明系统清除率和半衰期相似，分别为0.26L/天和20.4天。群体药代动力学分析发现，体表面积和性别是解释药代动力学参数的个体间差异最重要的协变量。按体表面积调整后发现男性患者比女性患者有较大的分布容积且消除迅速。性别相关的药代动力学差异没有临床意义，不需要调整给药剂量。

在4项研究中，第1天和第15天静脉输注利妥昔单抗（500mg组或1000mg组）后，评估利妥昔单抗的药代动力学。在这些有限剂量范围的研究中，利妥昔单抗的药代动力学参数随剂量变化成比例变化。首次输注后，血清利妥昔单抗的平均最大浓度（Cmax）范围是157到171mg/mL（2×500mg剂量组）和298到341mg/mL（2×1000mg剂量组）。第2次输注后，平均最大浓度（Cmax）范围是183到198mg/mL（2×500mg剂量组）和355到404mg/mL（2×1000mg 剂量组）。平均终末消除半衰期是15到16.5天（2×500mg剂量组）和17到21天（2×1000mg剂量组）。与第1次输注时相比，第2次输注时的平均最大浓度（Cmax）升高了16%到19%。

在第2个治疗周期，2次给予四个剂量的500mg和1000mg的利妥昔单抗后评价利妥昔单抗的药代动力学。首次输注后，血清利妥昔单抗的平均最大浓度（Cmax）范围是170到175mg/mL（2×500mg剂量组）和317到370mg/mL（2×1000mg剂量组）。第2次输注后，平均最大浓度（Cmax）是207mg/mL（2×500mg剂量组）和377到386mg/mL（2×1000mg剂量组）。

第2个周期的第2次输注后，平均终末消除半衰期是19天（2×500mg剂量组）和21到22天（2×1000mg剂量组）。两个治疗周期中，利妥昔单抗的PK参数相似。

最后，医起记录网（一起记录网）提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。

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