阿比特龙/泽珂介绍

阿比特龙与泼尼松联用适用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。

接下来，医起记录网（一起记录网）和大家分享一下这款药物的信息（仅供参考）。

【作用机制】

阿比特龙(ZYTIGA)是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制17 α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。这种酶在睾丸，肾上腺，和前列腺肿瘤组织中表达，为雄激素生物合成所需。

CYP17催化两个顺序反应：

1、通过17α-羟化酶活性孕烯醇酮和孕酮转化为其17α-羟基衍生物。

2、通过C17，20 裂解酶活性随后分别形成脱氢表雄 (甾)酮（DHEA）和雄烯二酮。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前体。

通过对CYP17的抑制作用也可导致肾上腺盐皮质激素生成增加（见警告和注意事项）。

雄激素敏感前列腺癌对降低雄激素的治疗有效。ZYTIGA可减低血清睾酮和其他雄激素水平。

【药理作用】

醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制 17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17),后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。

CYP17 催化两个连续的反应：

通过 17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的 17α-羟基衍生物;

随后在 C17、20 裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙印制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。

雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。雄激素阻断疗法如促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。

在安慰剂对照Ⅲ期临床试验中.醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。临床使用中，无需监测本品对血清睾酮水平的影响。

血清前列腺特异性抗原(PSA)水平可能变化，但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。

【毒理研究】

1、重复给药毒性：

在大鼠 13 周和 26 周、猴 13 周和 39 周重复给药毒性试验中，在相当于约人临床暴露量(AUC)—半的情况下，醋酸阿比特龙可引起循环睾酮水平下降。因此，在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体(仅见于大鼠)和雄性乳腺中观察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。

在 ≥ 50 mg/kg/天(接近于人 AUC)剂量给药 26 周后，观察到大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加。猴 39 周试验中，在更高的剂量(高于人 AUC 的 2 倍)下未观察到白内障。在 4 周恢复期后，由醋酸阿比特龙引起的所有其他毒性得到逆转或部分恢复。

2、遗传毒性：

醋酸阿比特龙和阿比特龙 Ames 试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

3、生殖毒性：

根据动物试验结果，醋酸阿比特龙有损伤人类生殖功能和生育力的可能性。在雄性大鼠(13 和 26 周)和猴(39 周)重复给药毒性试验中， ≥ 50 mg/kg/天(大鼠)和 ≥ 250 mg/kg/天(猴)剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变，其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在大鼠和猴中观察到这些效应的 AUC 分别是接近和大约 0.6 倍于人的临床暴露量。

4、致癌性：

大鼠经口给药两年致癌性试验显示：雄性大鼠给予醋酸阿比特龙 5、15 和 50 mg/kg/天，雌性大鼠 15、50 和 150 mg/kg/天，各剂量均可弓|起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌，认为与阿比特龙的药理活性有关。醋酸阿比特龙在人暴露量的 0.8 倍时，对雌性小鼠未见致癌性。在 Tg.rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中未见致癌性。

5、作用类别

阿比特龙是一种肝药物代谢酶CYP2D6是抑制剂。因为治疗指数窄，避免阿比特龙与CYP2D6底物共同给药。如果不能使用另外治疗，小心对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物剂量。

【药物相互作用】

体外研究用人肝微粒体显示阿比特龙是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂和CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂。

在一项在体内药物-药物相互作用试验中，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍，当每天给予右美沙芬30 mg与醋酸阿比特龙1,000 mg、(加泼尼松5 mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan]的AUC，右美沙芬的活性代谢物，增加接近1.3倍[见药物相互作用]。

在一项临床研究确定醋酸阿比特龙1,000 mg每天(加泼尼松5 mg每天2次)对单次100 mg剂量CYP1A2底物茶碱[theophylline]的影响，未观察到茶碱全身暴露增加。

阿比特龙在体外是CYP3A4的底物。尚未在体内评价强CYP3A4抑制剂或诱导剂对阿比特龙药代动力学的影响。应避免CYP3A4的强抑制剂和诱导剂或谨慎使用[见药物相互作用]。

QT延长

在一项多中心，开放，单-组试验中，33例转移CRPC患者在进餐前至少1小时或后2小时接受口服ZYTIGA剂量1,000 mg每天1次与泼尼松5 mg口服每天2次联用。评估至疗程2第2天显示QTc间期从基线无大变化(即，>20 ms)。但是，由于研究设计限制QTc间期小增加(即，<10 ms)不能排除由于醋酸阿比特龙。

最后，医起记录网（一起记录网）提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。

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