伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼：慢性髓性白血病治疗药物详解

截至2025年3月15日，伊马替尼（Imatinib）、达沙替尼（Dasatinib）和尼洛替尼（Nilotinib）是治疗慢性髓性白血病（CML）的主要酪氨酸激酶抑制剂（TKI），广泛应用于全球医疗实践。本文将详细介绍这三种药物的性能、使用（剂量）、注意事项、适用患者，并比较它们的差异、使用顺序以及其他需要考虑的因素。

伊马替尼（Imatinib）

性能：伊马替尼是第一代TKI，由瑞士诺华公司开发，商品名“格列卫”（Gleevec/Glivec）。它通过特异性抑制BCR-ABL激酶（尤其是费城染色体阳性CML的驱动因子）发挥作用，显著改善了CML患者的预后。

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使用（剂量）：
- 成人初治CML慢性期（CP）：400 mg/天，口服，可随餐服用并饮水。
- 干扰素治疗失败的CML慢性期：初始剂量400 mg/天，若无严重不良反应且病情进展，可增至600 mg/天。
- 剂量调整：如出现血小板减少（<50×10⁹/L）或中性粒细胞减少（<1.0×10⁹/L），需停药，恢复后从400 mg/天或300 mg/天继续。
- 儿童（3岁以上）：剂量按体重调整，通常为340 mg/m²/天。
注意点：
- 与CYP3A4抑制剂（如酮康唑）合用可能增加药物暴露，需避免。
- 常见不良反应包括水肿、恶心、肌肉痉挛和轻度骨髓抑制。
- 儿童患者可能出现发育迟缓，需监测生长情况。
适用患者：
- 初诊费城染色体阳性（Ph+）CML患者，尤其是慢性期患者。
- 对其他治疗（如干扰素）失败的CML患者。
- 儿童患者（3岁以上）及部分成人胃肠道间质瘤（GIST）患者。

达沙替尼（Dasatinib）

性能：达沙替尼是第二代TKI，由百时美施贵宝公司开发，商品名“施达赛”（Sprycel）。它不仅抑制BCR-ABL，还针对SRC家族激酶等多种靶点，对伊马替尼耐药的突变（如T315I以外的多数突变）有效。
使用（剂量）：
- 成人慢性期CML：100 mg/天，口服，可与或不与食物同服。
- 加速期（AP）或急变期（BP）：100 mg/天或140 mg/天，根据耐受性调整。
- 儿童慢性期CML：按体重调整，常见剂量70-100 mg/天。
- 剂量调整：若出现胸腔积液或严重血液学不良反应，可减至70 mg/天或20 mg/天。

注意点：
- 常见不良反应包括血小板减少（约31%）、白细胞减少（约19%）、水肿（约32%）和胸腔积液（约5%）。
- 避免与CYP3A4强抑制剂（如伊曲康唑）合用，可能增加毒性。
- 孕妇禁用，可能对胎儿造成伤害，治疗期间需避孕。
适用患者：
- 对伊马替尼耐药或不耐受的Ph+ CML患者（包括慢性期、加速期和急变期）。
- Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。
- 儿童慢性期CML患者（已获批用于2岁以上儿童）。

尼洛替尼（Nilotinib）

性能：尼洛替尼同样为第二代TKI，由诺华公司开发，商品名“达希纳”。它对BCR-ABL的抑制作用比伊马替尼更强，特别适用于部分伊马替尼耐药突变（如F317L），但对T315I突变无效。

使用（剂量）：
- 成人初治慢性期CML：300 mg，每12小时一次（共600 mg/天），空腹服用。
- 成人伊马替尼耐药/不耐受：400 mg，每12小时一次（共800 mg/天），空腹服用。
- 儿童慢性期CML：按体重调整，常见剂量230-400 mg/天，分两次服用。
- 剂量调整：根据不良反应（如肝功能异常）可减量。
注意点：
- 常见不良反应包括皮疹、肝酶升高和轻度骨髓抑制。
- 可能引发QT间期延长和心血管事件，需监测心电图。
- 避免与CYP3A4诱导剂（如利托那韦）合用，影响药效。
适用患者：
- 初诊Ph+ CML慢性期患者。
- 对伊马替尼耐药或不耐受的慢性期或加速期CML患者。
- 2岁以上儿童CML患者。

三种药物的比较与差异

疗效差异：
- 伊马替尼作为第一代TKI，疗效稳定，适合初诊患者，但对部分突变（如T315I）耐药。
- 尼洛替尼和达沙替尼作为第二代TKI，起效更快，分子学反应率（MMR）更高，尤其在Sokal高危患者中表现优异。研究显示，尼洛替尼和达沙替尼的CCyR和MMR率在12个月时高于伊马替尼，但无进展生存（PFS）和总生存（OS）差异不显著。
耐药性与突变：
- 达沙替尼对更多BCR-ABL突变有效（除T315I外），而尼洛替尼对某些突变（如F317L）敏感度更高。
- 伊马替尼耐药后，需检测BCR-ABL突变指导二代TKI选择。
不良反应：
- 伊马替尼副作用较温和，主要为水肿和肌肉痉挛。
- 达沙替尼易引发胸腔积液和出血，尼洛替尼则可能导致QT延长和肝毒性。
使用顺序：
- 通常推荐伊马替尼作为一线治疗，因其成本较低且疗效可靠。
- 若耐药或不耐受，依据BCR-ABL突变检测，可选择尼洛替尼或达沙替尼作为二线治疗，顺序无严格规定，但尼洛替尼常优先于达沙替尼，因其在中国作为二线的使用更普遍。
- 作为三线治疗，达沙替尼仍有效，尤其在尼洛替尼失败后。

其他考虑点

经济因素：伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼原研药成本较高，但幸运的是都有仿制药，伊马替尼国内就有生产仿制药，其他两个有印度大制药厂生产的仿制药，可以说质量可期待，价格更实惠。

个体化治疗：基因检测（如Sanger测序）可指导TKI选择，避免无效治疗。
生活方式：伊马替尼需随餐服用，尼洛替尼需空腹，达沙替尼灵活性较高，但均建议避免高脂饮食影响吸收。
长期管理：长期使用可能导致继发性恶性肿瘤或心血管风险，需定期随访。

总结

伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼各有优势，伊马替尼适合初诊，达沙替尼和尼洛替尼则在耐药或加速期发挥更大作用。使用顺序应基于耐药机制、经济条件和患者耐受性，结合专业医生建议进行个体化治疗。患者需密切监测不良反应，并与医生定期评估疗效，以优化治疗方案。

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伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼：慢性髓性白血病治疗药物详解

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