耐药肺结核的用药有哪些？

耐药性肺结核是什么及分类

耐药性肺结核是指耐一种或一种以上抗结核药物的肺结核病人。

根据肺结核病人是否接受过抗结核药物治疗可分为：原发性耐药、获得性耐药；根据耐抗结核药物的种数耐药结核病可分为：耐药肺结核、耐多药肺结核、广泛耐药性肺结核。

原发性耐药肺结核是指没有接受过抗结核药物治疗而发生结核杆菌耐药。

获得性耐药肺结核是指接受过抗结核药物治疗时间大于1个月而发生的结核杆菌耐药。

耐多药肺结核是耐药结核病的一部分指结核病人体内的结核菌至少对包括异烟肼和利福平两种主要抗结核药或两种以上药物产生耐药的结核病叫耐多药结核病，英文缩写(MDR-TB) ,所以耐多药肺结核必须要有痰结核菌药敏试验结果才能确诊，是一种更为严重的结核病耐药类型，治疗难度大。

广泛耐药性肺结核(XDR-TB)是世卫组织在2006年10月经广泛耐药肺结核全球专题小组的同意确定的是耐药肺结核的一种特定形式。在结核细菌对至少两种最强有力的抗结核药物异烟肼和利福平具有耐药性的同时对任何氟喹诺酮类药物以及三种二线注射药物(硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中至少一种具耐药性的肺结核，目前广泛耐多药肺结核患者逐渐增多，其发病率逐年升高，治疗难度大，治愈率低。

对比耐药肺结核和非耐药肺结核的不同

治疗的难度及时间不同：非耐药肺结核一般经6-8个月规律的抗结核治疗，80%以上的患者可以获得痊愈;而耐药结核菌则至少需要24个月的抗结核治疗，重者甚至形成36个月的治疗，且治愈率仅仅有50%-60%。

治疗的药物不同：非耐药肺结核一般使用一线抗结核药物治疗，其治疗的副作用相对较少，患者容易耐受;而耐药肺结核则必须启用二线抗结核药物治疗，其治疗的副作用往往较多、较大，患者不容易耐受。

治疗的花费不同：非耐药肺结核患者整个疗程的治疗费用一般为500元，而耐药肺结核整个疗程的治疗费用一般是非耐药结核的100倍，将达到至少5万元;如果耐药患者出现其它的合并症，治疗费用将会更高。

对社会的影响不同：非耐药肺结核患者一般在治疗后1个月左右，其痰内不再排结核菌，传染性消失;而耐药肺结核由于治疗比较困难，其传染期更长，容易传染更多的健康人。而且受到耐药肺结核患者传染的人，一旦发病就是耐药肺结核患者，其治疗较非耐药患者困难很多。

耐药肺结核用药困局

“在医院我们经常可以看到一些耐多药、甚至广泛耐药的结核病患者，因为无药可用，治疗非常困难，不仅他们自己的健康状况堪忧，同时也会对周围的人产生威胁。”北京胸科医院副院长李亮告诉记者，对于普通结核病患者，目前一线药物可以达到90%以上的治疗成功率。但一旦耐药，将无药可用。

2016年，我国首次上市耐多药肺结核新药富马酸贝达喹啉片。2020年，全球第二款抗结核新药德拉马尼在国内 “上新”。这给患者带来了新的希望。

一位资深的业内人士告诉记者，结核病药物开发的困难主要原因有两个方面：一是耐药结核仍然是全球结核病控制工作所面临的严峻问题，耐药结核病引起的病死率较高。而开发耐药结核的治疗药物，需要从新的作用靶点进行突破，从而增加了研发的难度和不确定性。二是结核病，尤其是耐药结核病的治疗是一个长期的过程，需要患者长期服用多种药物。因此要求药物同时还需要具有副作用较小，药物相互作用少，药代动力学特性好等特点，以提高患者的顺应性，这又进一步增加了研发的难度。

耐药肺结核的用药

1.德拉马尼

德拉马尼(Delamanid)，商品名：Deltyba，Deltyba适用于成人患者肺部多重耐药结核病（MDR-TB）的适当组合方案，当有效治疗方案因耐药性或耐受性而无法组成时。应考虑关于适当使用抗菌剂的官方指导。

使用delamanid +优化背景方案（OBR）治疗的患者中最常见的药物不良反应（即发生率> 10％）：恶心，呕吐，头痛，失眠，头晕，耳鸣，低钾血症，胃炎，食欲下降和虚弱。

Deltyba是一种硝基二氢咪唑并嗯唑衍生物, 具有新型的作用机制。该药物可通过抑制分枝菌酸(结核分枝杆菌外部的蜡状外壳的一个重要组成部分,可帮助菌体抵抗青霉素及其他大部分抗生素)合成，干扰结核分枝杆菌(MTB)细胞壁代谢，进而抑制抗耐药菌株活性。

一项针对481例肺部多重耐药性肺结核患者的随机，安慰剂对照试验表明，每天两次向背景治疗中添加100mg德拉马尼，可使2个月的痰培养转化率（在液体肉汤培养基中评估）提高至45.4％，加上安慰剂的比例为29.6％（p = 0.008）。

在一项针对421名参与者的观察性随访研究中，接受德拉马尼治疗≥6个月的患者在24个月时的良好结局（治愈或治疗完成）的比率显著高于接受治疗≤2个月的患者（74.5％ vs 55％； RR 1.35 [95％CI 1.17–1.56]，p <0.001）。延长治疗的死亡率也显著降低（1.0％vs 8.3％，p <0.001）。

2.贝达喹啉

贝达喹啉是美国食品药品监督管理局于2012年批准上市的治疗耐药肺结核病的新药,是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，可抑制分枝杆菌三磷酸腺苷合成酶。国外研究显示含贝达喹啉方案治疗耐药结核病24周痰菌转阴率为80%，且安全性高。

贝达喹啉主要通过特异性抑制结核分枝杆菌的ATP合成酶发挥作用，对增殖型及休眠型结核分枝杆菌均有效，能发挥杀菌及灭菌作用，临床上应用疗效确切，治疗成功率高且不良反应低，患者耐受良好。一项Meta分析结果显示，用药24周后，含贝达喹啉方案治疗患者痰菌阴转率明显高于对照组，而不良反应发生率的差异无统计学意义;也有报道儿童使用含贝达喹啉方案同样获得良好的疗效。

一项来自耐多药结核负担沉重的国家的数据也显示，含贝达喹啉组的患者6个月痰培养阴转率高于非贝达喹啉组，且治愈率高，病死率较低。本研究44例患者中，61.4%为广泛耐药结核病前期和广泛耐药结核病患者，这些患者在使用含贝达喹啉的方案治疗后第8周、24周痰培养阴转率可达90%、92.9%，显示含贝达喹啉方案的高痰菌阴转率，尤其对于高度耐药结核患者具有明显优势

3.氯法齐明

氯法齐明可以治疗肺结核，氯法齐明是其他核心的二线药物，可以用来治疗肺结核，但并不是常规的治疗方案中药物，而是用于耐多药的结核治疗，或者是因不能耐受某种结核药物副作用时，可以选择应用氯法齐明。

抗结核治疗一般分为一线药物和二线药物，一线药物疗效好，副不良反应少，主要药物有异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素。二线药物通常用于一线药物耐药，或者是不良反应不能耐受时选择。耐药结核治疗存在一定困难，按照耐药程度可分为单耐药、多耐药、耐多药和广泛耐药几种程度，耐药结核治疗疗程要明显延长。

氯法齐明是一种比较高档的抗生素，在肺结核治疗方面也能起到很好的效果，主要适用于治疗耐多药的肺结核，针对普通的肺结核，没有耐药的情况下，一般是不赞成使用氯法齐明。如果结核耐药了，出现了耐多药肺结核，可以加用氯法齐明，当然也需要联合其它的敏感，有效的抗结核药物，一般至少要联合使用5-6种。

在肺结核的治疗方面，规范的抗结核是治疗成功的关键，而且针对患者的机会性感染，需要进行规范的治疗和处理，还要进行定期的随访检查。

4.吡嗪酰胺

吡嗪酰胺是属于一线的抗结核药物，常常和异烟肼、利福平、乙胺丁醇等，联合抗结核治疗，吡嗪酰胺抗结核药物治疗效果比较好，但是也有一定的副作用，需注意临床观察。

常见的副作用包括过敏、肝肾功能的损害、关节痛等等，需要经常复查肝肾功能、血常规等检查，排外药物的副作用。应用吡嗪酰胺抗结核治疗期间，对肺结核的病人一般是应用于强化期，巩固期一般比较少用。如果是耐药的结核，或者是复治的肺结核等，选用方案的时候可能巩固期内也会选用。

该品只对结核杆菌有杀灭作用，对其他细菌无抗菌活性。其抗结核杆菌作用的强弱与环境的pH密切有关，pH=5～5.5时、抗菌活性最强；pH=7时抗菌作用明显减弱。动物实验证实：该品能进入细胞内，与异烟肼合用，有明显协同作用，对处于酸性环境中的细胞外结核菌同样有效。该品与其他抗结核药物间无交叉耐药性，单独应用该品则极易产生耐药性。作用机制可能为PZA渗入含结核杆菌的巨噬细胞内，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。该品为烟酰胺的衍生物，具有抑菌或杀菌作用，取决于药物浓度和细菌敏感度。该品仅在pH偏酸时有抗菌活性。

5.利奈唑胺

利奈锉胺可以治疗的。抗结核效果很好，主要怕骨髓抑制，比如贫血和血小板下降，肺结核属于一类呼吸系统传染病，是由于结核杆菌感染引起的。这种疾病主要表现为长期咳嗽、咳痰、可以出现痰中带血的现象，有传染性，现在疗程比较长的，注意休息，避免劳累，不要吃辛辣得食物，也不要熬夜。

利奈唑胺是合成的抗革兰氏阳性菌的药物，它的作用是抑制细菌蛋白质的合成。

利奈唑胺是唑烷酮类的抗菌药物，新近发现的利奈唑胺具有比较强的抗分枝杆菌的作用，它的抗结核分枝杆菌的最低抑菌浓度为零点一二五到一毫克每升，对于敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性，对于快速增殖期和静止期的菌群均有抗菌作用。临床的研究结果显示，利奈唑胺治疗耐多药和广泛耐药的结核病取得了令人满意的临床效果。

6.环丝氨酸

环丝氨酸是由美国礼来公司70年代初研制的产品，商品名为：Seromycin。1982年FDA批准美国礼来公司胶囊剂上市。

研究表明环丝氨酸主要用于对一线抗结核药有耐药性结核杆菌的感染和对其它抗结核药不能耐受的患者。是主要的二线药物之一，通常采用联合用药。

临床实验证明，环丝氨酸与异烟肼和利福平联合用药可以提高患者存活率。二线药疗效相对弱，通常治疗时间多于2年2033例痰标本(6099)综述了从1991年至1995年间其中，521(25.6%)病人（335名男性和186名女性；年龄介于11岁至75岁〕有痰积极培养和敏感性的抗酸性杆菌(AFB)反应。

研究有关耐药模式：异烟肼15%，利福平66.8%，吡嗪酰胺为72.2%，乙胺丁醇8.4%，链霉素53.6%，环丝氨酸39.2%，链霉素25.1%和乙硫异酰胺65.3%。肺结核研究部门报道200多例患者异烟肼、利福平和链霉素的耐药性分别为72%、49%和37%，而环丝氨酸和乙硫异烟胺的耐药性仅为1%。由临床经验证明，小儿结核病化学疗法的效果良好。根据药物的疗效及毒性反应大小。

环丝氨酸是一种常用的口服二线抗结核药，其特点是很不易耐药，相较于其他二巷抗结核药其出现耐药的时间也通常更晚。但它但抑菌活性一般，比很多一线抗结核药还差，因此要与其他抗结核药一起吃。