慢性淋巴细胞白血病用药阿卡替尼

阿卡替尼作用机制和适应症

Acalabrutinib（阿卡替尼）是一种用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 功能的靶向治疗用药。BTK是一种 细胞内的蛋白，在恶性 B 细胞中可能存在过度表达的现象。Acalabrutinib（阿卡替尼）是一种 BTK 抑制剂，能够阻断 BCR 信号，并抑制恶性 B 细胞肿瘤的生长及存活。

阿卡替尼(Acalanib)，是第二代BTK抑制剂，是一种不可逆的BTK抑制剂，主要用于治疗套细胞淋巴瘤。2016年2月，阿斯利康以40亿美金的价格收购AcertaPharma 55%的股权（同时拥有收购剩余45%的股权），从而把阿卡替尼纳入旗下。2017年10月，阿卡替尼在先后被授予突破性疗法和加速审批之后，被FDA批准上市用于之前接受过其他疗法的套细胞淋巴瘤患者。2019年，基于III期临床研究ELEVATE-TN和ASCEND研究，阿卡替尼获批用于治疗CLL或小细胞淋巴瘤(SLL)成人患者。

• 可用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)。
• 用于接受过治疗的套细胞淋巴瘤。

阿卡替尼与依鲁替尼相比治疗白血病的耐受性更好

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表的研究显示，在治疗伴del（17p）或del（11q）的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者（之前接受过治疗）时，阿卡替尼（acalabrutinib，Calquence）的疗效不劣于依鲁替尼（ibrutinib，Imbruvica），并且耐受性更佳。

Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是一种很有前途的治疗B细胞恶性肿瘤的药物，依鲁替尼是首个BTK抑制剂，目前已在全球80多个国家获批。

阿卡替尼则是第二代BTK抑制剂，属于激酶抑制剂类药物，通过阻断异常蛋白质的作用工作，这种异常蛋白质是癌细胞繁殖的信号，有助于阻止癌细胞扩散。

俄亥俄州立大学血液学教授John C. Byrd博士说：“阿卡替尼是一种更具选择性的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，试验间的对比显示，其不良事件（AE）较少。到目前为止，还没有临床试验直接比较依鲁替尼和阿卡替尼治疗CLL（之前接受过治疗）的疗效。我们的试验进行了这个对比。”

该试验是一项开放标签、随机、非劣效性3期试验（NCT02477696），在533名患者中对比了阿卡替尼和依鲁替尼的疗效。患者随机接受BTK抑制剂阿卡替尼或依鲁替尼治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是（按等级顺序）：所有级别的房颤、3级或以上的感染、Richter转化和总生存期（OS）。

总的来说，268名患者接受了阿卡替尼治疗，265名患者接受了依鲁替尼治疗。患者中位年龄为66岁，平均接受过2种既往治疗；45.2%的患者有del（17p），64.2%的患者有del（11q）。

中位随访40.9个月，阿卡替尼不劣于依鲁替尼，两组的PFS均为38.4个月（HR，1.00；95%CI，0.79-1.27）。 在所有级别房颤发生率方面，阿卡替尼优于依鲁替尼（分别为9.4%和16.0%；P=0.023）。

两种疗法的其他终点相似：阿卡替尼组和依鲁替尼组3级或以上感染的发生率分别为30.8%和30.0%；两组的Richter转化发生率分别为3.8%和4.9%。

两组的平均OS均未达到。阿卡替尼组有63例（23.5%）死亡，依鲁替尼组有73例（27.5%）死亡。

在所有级别不良事件发生率（≥20%）方面，阿卡替尼组低于依鲁替尼组的有：高血压（分别为9.4%和23.2%）、关节痛（分别为15.8%和22.8%）和腹泻（分别为34.3%和46.0%）。然而，有些不良事件的发生率，阿卡替尼组高于依鲁替尼组：头痛（分别为34.6%和20.2%）和咳嗽（分别为28.9%和21.3%）。

Byrd博士表示：“这些结果表明，在之前接受过治疗的CLL患者中，阿卡替尼的疗效与依鲁替尼相似，但其耐受性和安全性更好。”

伊鲁替尼耐药后的首选药物——阿卡替尼(Acalabrutinib)

阿卡替尼Acalabrutinib用于治疗套细胞淋巴瘤患者（开始于免疫系统细胞的快速生长的癌症）已经接受了至少一种其他化疗药物的治疗。它也可单独使用或与奥比努珠单抗(Gazyva)一起用于治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤等始于白细胞的癌症。

Acalabrutinib属于激酶抑制剂类药物。它通过阻断异常蛋白质的作用来工作，这种异常蛋白质是癌细胞繁殖的信号，有助于阻止癌细胞的扩散。

Acalanib是一种激酶抑制剂，通过阻断肿瘤细胞复制和转移所需的酶发挥疗效。相对于第一代的伊布替尼，阿卡替尼最大的特点就是毒性会更小一些，有着高特异性。临床数据表明，伊布替尼在初治、复发/难治性（RR）和del(17p)高危患者中具有长期的疗效。但是，部分CLL患者在接受伊布替尼的治疗后，会出现一些不良影响，如疲劳、关节疼痛、心律失常（如房颤）、高血压和出血风险增加，这些副作用也是导致患者中断治疗的主要原因。

目前为止，全球有3款BTK抑制剂上市，分别为伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼，而阿卡替尼以更加安全、不良反应少的特性，脱颖而出。

阿卡替尼做为第二代BTK抑制剂，正是以更强的安全性、选择性，成为了“突破性药物”。不仅如此，它还获得了“孤儿药”的称号。它对B细胞恶性肿瘤的发生发展具有显著的抑制作用，不得不说，阿卡替尼具有很广阔的市场前景。

阿卡替尼价格

目前为止，阿卡替尼还未在国内上市，价格也是比较昂贵的，阿卡替尼原研药美国规格100mg/60粒/盒售价14792.32美元，nacto仿制的阿卡替尼价格AcabruNat 100mg 30 片, 292.6美元。

注意事项

1. 骨髓抑制：用阿卡替尼治疗的恶性血液病患者出现3级或4级细胞减少，包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和淋巴细胞减少。阿卡替尼治疗期间定期监测CBC。血液学毒性可能需要中断治疗、减少剂量或停止治疗。
2. 心血管不良反应：在接受阿卡替尼治疗的恶性血液病患者中，发生房颤和心房扑动（任何级别）的比例很小；报告了3级事件。有心脏病危险因素、高血压、既往心律不齐和急性感染的患者风险可能增加。监测心律不齐症状（心悸、头晕、晕厥、呼吸困难）并进行适当处理。
3. 胃肠道毒性：腹泻、恶心和呕吐通常会发生，一般较轻。
4. 出血：在接受阿卡替尼治疗的恶性血液病患者中，有严重的出血事件（一些是致命的）。少数患者出现严重出血（严重或≥3级出血或任何中枢神经系统出血）。几乎四分之一的患者发生任何级别的出血事件（不包括瘀伤和瘀点）。阿卡替尼可能会进一步增加接受抗血栓药物患者出血的风险（评估联合治疗的风险与效益）。监测病人是否有出血迹象。根据手术类型和出血风险，考虑术前和术后3-7天停用阿卡替尼的利弊。
5. 乙肝病毒重新激活：美国临床肿瘤学会乙肝筛查与管理暂行临床意见（ASCO[Hwang 2020]）建议在开始(或开始)全身抗癌治疗前，用乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝核心抗体(抗-HBc)、总Ig或IgG、乙肝表面抗原抗体(抗-HBs)进行乙肝病毒(HBV)筛查;不要因为筛查/结果而延误治疗。不要因为筛选/结果而延误治疗。慢性或既往HBV感染的检测需要进行风险评估，以确定抗病毒预防需求、监测和随访。
6. 感染：接受阿卡替尼治疗的血液系统恶性肿瘤患者发生了严重和致命的感染（包括机会性感染）。大约五分之一的患者发生严重或≥3级感染（细菌、病毒或真菌），最常见的是呼吸道感染。感染通常发生在没有3级或4级中性粒细胞减少症的情况下（少数患者发生中性粒细胞减少性感染）。机会性感染包括（但不限于）乙型肝炎病毒再激活、真菌性肺炎、肺孢子菌肺炎、EB病毒激活、巨细胞病毒和进行性多灶性白质脑病。考虑对机会性感染风险增加的患者进行预防。监测感染的症状和体征，并在适当的情况下（迅速）处理。
7. 继发性恶性肿瘤：接受阿卡替尼治疗的患者发生了继发性原发性恶性肿瘤，包括皮肤癌和其他实体瘤，最常见的第二原发恶性肿瘤是皮肤癌。监测皮肤癌并建议患者采取防晒措施。
8. 影响胃pH值的药物：避免与质子泵抑制剂同时使用；在H2受体拮抗剂前2小时给药阿卡替尼；将阿卡替尼与抗酸剂分离至少2小时。
9. 老年人：年龄≥65岁的患者发生严重或≥3级不良反应的发生率较高。
10. 胎儿毒性：根据动物生殖研究的数据，阿卡替尼可能会对胎儿造成伤害。

Acalabrutinib 阿卡替尼（Calquence）治疗效果怎么样？

阿卡替尼于2017年10月获FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤。阿卡替尼是第二代BTK抑制剂，相对于一代依布替尼具有更好的选择性和安全性，可改善依布替尼的“脱靶效应”。阿卡替尼Acalabrutinib是一种用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 功能的靶向治疗用药。今天来了解一下二代BTK抑制剂阿卡替尼治疗效果怎么样？

ASCEND研究是一项随机、开放标签、国际多中心III期临床试验，用于评估阿卡替尼（Acalabrutinib）在接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病患者（CLL）中的疗效。310例患者被随机分配（1：1）为两组，分别接受阿卡替尼单药治疗和利妥昔单抗联合idelalisib或利妥昔单抗联合苯达莫司汀治疗。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的PFS。

试验结果表明，与标准疗法（利妥昔单抗联合idelalisib或苯达莫司汀）相比，阿卡替尼可显著延长复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的无进展生存期（PFS）。在中位随访时间16.1个月时，阿卡替尼治疗组可降低疾病进展风险或死亡率69%，在12个月时，阿卡替尼治疗组88%的患者无疾病进展，而对照组这一数据为68%。

阿利斯康（AstraZeneca）在欧洲血液学协会（EHA）第25届年会上公布了靶向抗癌药阿卡替尼一线单药治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者II期单臂ACE-CL-001试验的详细结果，以及阿卡拉布替尼治疗复发或难治性CLL患者III期ASCEND试验的长期疗效和耐受性数据。

结果显示，阿卡替尼单药一线治疗初治CLL患者4年总缓解率（ORR）高达97%、治疗复发/难治CLL患者18个月生存率高达88%，并显示出长期的良好安全性。

Acalabrutinib 阿卡替尼（Calquence）在淋巴瘤治疗中显示出超强安全性

临床前研究显示阿卡替尼也是一种在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中具有活性的BTKi.2021 ASH口头报告了一项在对DLBCL一线治疗前用阿卡替尼进行的长达14天的反应适应性研究(NCT04002947)结果。

研究纳入年龄≥18岁， ≥2期，ECOG 评分≤2、器官功能正常的初治侵袭性B细胞淋巴瘤患者。患者首先接受阿卡替尼100mg BID治疗，共14天。之后经CT影像学评估，病变减少<25%的患者，每21天接受DA-EPOCH-R或R-CHOP治疗4~6个周期。病变减少≥25%的患者，在每次化疗周期的第1~10天继续服用阿卡替尼。肿瘤进行多平台分析，包括全外显子组、RNA测序和DNA拷贝数评估。在基线检查时、阿卡替尼治疗7天后、阿卡替尼治疗结束时、第2周期结束时、治疗结束时以及监测期间检测ctDNA.

38例可评估疗效的患者中，有18例(47%)患者在窗口期内对阿卡替尼治疗有反应。26例患者进行RNA测序以确认COO分型，其中12例患者治疗有效，包括8例(66.7%)GCB、3例(25%)ABC和1例(8.3%)未分类)。所有27例完成治疗的患者均获得CR.2例患者(1名阿卡替尼应答者)CR后复发，1例患者死于心肌梗死。

29名(85%)患者完成了所有计划的治疗周期。≥3级血液学或非血液学毒性，治疗期间发生的主要是血液学毒性。在使用阿卡替尼治疗的患者中，未观察到感染、房颤或出血的增加。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)相关的基因异常导致慢性活性B细胞受体(BCR)信号传导和NF-κB通路激活，而BTK在BCR信号通路中起关键作用。这次在ASH口头报告的II期临床研究表明，阿卡替尼联合化疗方案治疗初治DLBCL,在不同基因亚型中均表现出较高的活性，且安全性良好。