卫克泰/吡仑帕奈介绍

吡仑帕奈是FDA批准的首个且唯一非竞争性AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸）受体拮抗剂，是一种高选择性、非竞争性的AMPA谷氨酸受体拮抗剂，与突触后膜上的AMPA受体非竞争性结合，从而抑制谷氨酸诱导的过度神经传递，发挥抗癫痫作用。接下来，医起记录网（一起记录网）和大家分享一下这款药物的信息（仅供参考）。

【作用机制】

1、卫克泰作用机制的基础是AMPA受体

2、在正常情况下，谷氨酸与位点结合，从而激活AMPA受体，通道打开，允许Na+流入（有时是钙离子），当谷氨酸解离时，通道回到关闭状态。

3、当存在竞争性拮抗剂时，与位点结合，从而导致谷氨酸不能结合，因此不能激活受体，通道处于关闭状态；但是当谷氨酸水平高的时候，谷氨酸会取代拮抗剂，与受体结合并激活它，打开通道且允许Na+流入。这是竞争性拮抗剂的一个劣势。

4、非竞争性拮抗剂的结合位点明显不同，当存在非竞争性拮抗剂，即吡仑帕奈时，与非竞争性结合位点结合，导致通道关闭，谷氨酸与位点结合但不能激活受体；而且当谷氨酸水平很高时，由于位点不同，非竞争性拮抗剂不会被谷氨酸取代，依然能维持受体拮抗作用并且保持通道关闭。这是非竞争性拮抗剂非常重要的优势。

【药理毒理】

药理作用

吡仑帕奈是突触后神经元离子型α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）谷氨酸受体的非竞争性拮抗剂。谷氨酸是中枢神经系统内主要的兴奋性神经递质，并参与神经元过度兴奋所引起的多种神经系统疾病。

吡仑帕奈在人体中发挥抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。

毒理研究

遗传毒性

吡仑帕奈 Ames 试验、小鼠淋巴瘤 Tk 试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雄性和雌性大鼠于交配前和交配期间经口给予吡仑帕奈 1、10、30mg/kg/天，雌性大鼠持续给药至妊娠第 6 天，未见对生育力的影响；所有剂量组均观察到动情周期延长和/或不规则，尤其是最高剂量组。所有剂量组的血浆吡仑帕奈暴露量（AUC）均低于人在给药剂量为 8mg/天时的暴露量。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予吡仑帕奈 1、3、10mg/kg/天，所有剂量均致内脏异常（肠憩室）增加；中、高剂量组观察到母体毒性。在经口给予更高剂量（10、30、60mg/kg/天）的剂量范围探索试验中，在中、高剂量时观察到胚胎致死性和胎仔体重降低。以体表面积（mg/m2）折算，低剂量（1mg/kg/天）与人给药剂量 8mg/天相当。

妊娠兔于器官发生期经口给予吡仑帕奈 1、3、10mg/kg/天，中、高剂量组观察到胚胎致死性和母体毒性，胚胎/胎仔发育毒性的未见反应剂量（1mg/kg/天）以体表面积（mg/m2）折算相当于人给药剂量 8mg/天的约 2 倍。

大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予吡仑帕奈 1、3、10mg/kg/天，中、高剂量可致与母体毒性相关的胎仔和幼仔死亡，高剂量可致雄性和雌性动物性成熟延迟；未观察到对子代神经行为或生殖功能指标的影响。大鼠围产期发育毒性的未见反应剂量（1mg/kg/天）以体表面积（mg/m2）折算与人给药剂量 8mg/天相当。

致癌性

小鼠（1、3、10、30mg/kg/天）和大鼠（雄性：10、30、100mg/kg/天；雌性3、10、30mg/kg/天）经口给予吡仑帕奈 104 周，两动物种属中均未见药物相关性肿瘤。最高剂量时的吡仑帕奈血浆暴露量（AUC）低于人在给药剂量 8mg/天时的暴露量。

幼龄动物毒性

幼龄大鼠从出生后（PND）第 7 天开始经口给予吡仑帕奈 1、3、3/10/30mg/kg/天（高剂量组于 PND28 和 PND56 时提高剂量），连续给药 12 周，高、中剂量可致体重降低、生长减慢、神经行为损害（水迷宫表现和听觉惊吓反射），高剂量还可致性成熟延迟；所有剂量均观察到 CNS 体征（活动减少、动作失调、过度理毛/搔抓）、幼仔死亡、后肢伸展减少和后肢握力下降。在停药后，幼仔体重、幼仔生长、后肢伸展、水迷宫表现和听觉惊吓反射损害等影响仍持续存在。该试验未能确定出生后发育毒性的未见反应剂量。

幼龄犬从 PND42 开始经口给予吡仑帕奈 1、5、5/10mg/kg/天（高剂量在PND56 时提高剂量），连续给药 33 周，所有剂量均可引起 CNS 体征（动作失调、过度理毛/舔体/搔抓、空间定向障碍和/或共济失调步态）。

【药代动力学】全球数据

已在健康成人受试者（年龄18岁至79岁）、成人，青少年以及儿童部分性癫痫发作和原发性全面性强直-阵挛发作患者、成人帕金森病患者、成人糖尿病神经病变患者、成人多发性硬化症患者以及肝脏损害受试者中研究了吡仑帕奈的药代动力学。

吸收

口服后，本品容易被吸收，未见明显首过代谢的证据。在摄入高脂肪膳食的同时给予本品，对本品Cmax或总暴露量（AUC0-inf）没有影响。与空腹条件下相比，进食状态下达峰时间（tmax）延迟约1小时。

分布

体外研究数据显示，大约95%的吡仑帕奈与血浆蛋白相结合。

体外研究表明，吡仑帕奈并不是下列物质的底物或明显抑制剂：有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和1B3、有机阴离子转运蛋白（OAT）1、2、3和4、有机阳离子转运蛋白（OCT）1、2和3以及外排型转运体P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。

生物转化

吡仑帕奈通过初级氧化和后续葡萄醛酸化被大量代谢。基于健康受试者服用放射性标记的吡仑帕奈的临床研究结果，本品的代谢主要由CYP3A介导，使用重组人CYP和人肝微粒体的体外研究也支持这一结论。

放射标记本品给药后，血浆内仅检测到微量本品的代谢产物。

清除

对8名健康成人或老年受试者给予放射性标记的吡仑帕奈剂量后，回收的放射性物质约30%来自于尿液，70%来自于粪便。

在尿液和粪便中，回收的放射性物质主要是氧化代谢物和共轭代谢物的混合物。在对19项1期研究的汇总数据所做的群体药代动力学分析中，吡仑帕奈的平均t½为105小时。与强效CYP3A诱导剂卡马西平合用时，平均t½为25小时。

线性/非线性

在一项群体药代动力学研究中，对健康受试者接受0.2mg-36mg 吡仑帕奈单剂量或多剂量的20项1期研究，部分性发作癫痫患者接受2mg-16mg/日的吡仑帕奈治疗的1项2期和5项3期研究，以及原发性全身强直-阵挛性癫痫患者接受2 mg -14 mg /日的吡仑帕奈治疗的2项3期研究数据进行汇总，发现吡仑帕奈的剂量和血浆浓度之间存在线性关系。

【药物相互作用】

药物相互作用的体外评估

药物代谢性酶抑制

在人肝微粒体内，吡仑帕奈（30 μmol/l）对主要肝细胞色素P450酶系统(CYPs)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGTs)中的CYP2C8和UGT1A9产生弱抑制作用。

药物代谢性酶诱导

在培养的人肝细胞内，与阳性对照（包括苯巴比妥，利福平）相比，吡仑帕奈对主要肝CYPs和UGTs中的 CYP2B6 （30 μmol/l）和CYP3A4/5 （≥ 3 μmol/l）产生弱诱导作用。

中国数据

在中国药代动力学（PK）研究中评估了中国健康受试者的PK特征。吡仑帕奈可被迅速吸收。中国健康男性和女性受试者单次或多次给药0.75-1.25小时（中位数）后，本品血浆浓度达到最大浓度。本品消除缓慢，t½值范围为85.6-122小时（平均值）。在研究剂量范围2-8mg内，中国健康受试者中本品PK呈线性。

在西方、日本和中国人群中未观察到有临床意义的PK差异。

最后，医起记录网（一起记录网）提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。

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