Covifor/瑞德西韦介绍

瑞德西韦是吉利德科学公司在研的一种核苷类似物，2020年5月7日,日本政府批准吉利德科学(GILD.US)药物瑞德西韦用于治疗新冠病毒药物，成为了该国个正式批准的治疗新冠病毒相关疾病的药物，优先用于重症患者。瑞德西韦在日本以外的国家尚未获得许可或批准，2020年5月，瑞德西韦被美国食品药品监督管理局（FDA）授权紧急使用授权（EUA）。虽还未被FDA批准正式上市，但它的市场前景非常广阔，并有一定的战略药品价值。

接下来，医起记录网（一起记录网）和大家分享一下这款药物的信息（仅供参考）。

【作用机制】

COVID-19是感染SARS-CoV-2引起的,病毒基因组的复制是通过病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase,RdRp)或酶复合物进行的。SARS-CoV-2的RdRp包含nsp7、nsp8及nsp12亚基。RDV是1′-氰基取代的腺嘌呤核苷酸类似物的亚磷酰胺前药,可与三磷酸腺嘌呤核苷(ATP)竞争,通过相应的RdRp复合物掺入新合成的病毒RNA中。RDV进入细胞前,是通过羧酸酯酶1或组织蛋白酶A的作用被切割成单磷酸形态;随后被未描述激酶磷酸化,产生其活性形态的三磷酸瑞德西韦(RDV-TP)或GS-443902。RDV-TP被SARS-CoV-2的RdRp并入内源性ATP,作为竞争性底物,其选择性比天然的ATP高3.65倍。与某些核苷类似物不同,RDV提供一个不受限制的3′-羟基的基团,可以持续进行链的延伸。而模型和体外实验表明,在对应于RDV-TP掺入第四个核苷酸的并入位置上,RDV的1′-氰基与RdRp第861位的丝氨酸(Ser)发生空间冲突,阻止进一步的酶转位,并在RDV-TP掺入第三个核苷酸的并入的位置上被终止复制。这种作用机制在SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV之间基本相同,基因组的比较显示,RdRp第861位的丝氨酸在α、β和δ冠状病毒属中的作用是恒定的,这表明RDV可能具有广泛的抗病毒活性。生化试验评价RDV-TP掺入MERS-CoV-RdRp复合物的活性,RDV-TP抑制RNA合成的50%浓度(IC50)为0.032 μmol·L-1 。在较高的核苷酸浓度下,RDV-TP还可通过病毒聚合酶转录通读(transcriptional read-through,TRT)模板病毒RNA,抑制病毒RNA的合成。当RDV核苷酸存在于病毒RNA的模板,与天然核苷酸互补的结合效率降低,从而抑制病毒RNA的合成。RDV-TP是哺乳动物DNA和RNA聚合酶,包括人线粒体RNA聚合酶的弱抑制药。使用RDV此类核苷酸类似物时,需要考虑到可能有耐药突变的积累。通过nsp14亚基介导的复制复合物3′-5’外切酶(ExoN)的活性切除类似物可能是值得关注的问题。设计成缺乏外显子活性的小鼠肝炎病毒(MHVs)对RDV的易感程度约增加4倍,支持了所提出的作用机制。然而,外显子活性对RDV耐药性相对温和的好处被认为涉及其延迟链终止机制,即在RDV-TP之后加入额外的内源性核苷酸。此外,随着RDV的活性代谢物GS-441524浓度增加,MHV连续传代导致出现耐药突变病毒株F476L和V553L的形成,这些突变在转移到SARS-CoV时仍保持活性。然而,这些突变病毒在竞争试验和在没有选择压力的体内活性都不如野生病毒株。到目前为止,还没有关于SARS-CoV-2对RDV耐药性的临床资料

【药动学】

吸收

单次用药,RDV达到血药浓度峰值(Cmax)的时间(tmax)为0.67~0.68 h、GS-441524为1.51~2.00 h和 GS-704277为0.75~0.75 h;多次用药,RDV达到Cmax与标准差(coefficient of variation,CV)为2229(19.2)ng·mL-1、GS-441524为145(19.3) ng·mL-1和 GS-704277为246(33.9) ng·mL-1;血药浓度-时间曲线下面积(AUCtau)与CV,RDV为1585(16.6) ng·h·mL-1、GS-441524为2229 (18.4)和GS-704277为462(31.4)ng·h·mL-1;血药浓度谷值Ctrough与CV,RDV为未检出(not detectable,ND)、GS-441524为69.2(18.2) ng·mL-1和ND[2,4,7]。

分布

单次用药,RDV与人血浆蛋白的结合率为88.0%~93.6%、GS-441524为2.0%和GS-704277为1.0%,均与血浆药物浓度无关。血与血浆药物浓度的比值,RDV为0.68~1.0、GS-441524为1.19和GS-704277为0.56[2,4,7]。

消除

RDV消除半衰期(t1/2)中位数为1.0 h、GS-441524为27.0 h和GS-704277为1.3 h[2,4,7]。

代谢

RDV代谢途径,由羧酸酯酶1(carboxylesterase 1,CES1)代谢80%、组织蛋白酶A(cathepsin A)代谢10%和CYP3A代谢10%;GS-441524无明显的代谢途径;GS-704277代谢途径尚不清楚[2,4,7]。

排泄

RDV主要消除途径是通过代谢,单次用药,从尿液排泄均值为注射剂量的10%,从粪便排泄量为ND;GS-441524是通过肾小球滤过和主动管分泌物排泄,单次用药,从尿液排泄均值为注射剂量的49%,从粪便排泄量为0.5%;GS-704277主要消除途径是通过代谢,单次用药,从尿液排泄均值为注射剂量的2.9%,从粪便排泄量为ND[2,4,7]。

特殊人群的药动学

性别、种族、年龄、肾功能和肝功能对RDV药动学参数的差异尚未进行评估。儿科患者使用RDV静脉注射的药动学参数也尚未评估。通过建模和模拟试验,参照年龄更大、体质量>40 kg的健康成年人用药剂量,推荐给年龄≥12岁,体质量>40 kg的儿科患者,使其有稳定血药RDV浓度和代谢物可比性接触量的给药方案[2,4,7]。

【非临床药理毒理学】

致畸、致突变

尚未进行给予治疗感染患者短期输注RDV注射用药及动物长期用药评估RDV潜在致癌作用的研究。RDV在一系列检测试验均无基因毒性,包括细菌回复突变Ames试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和体内大鼠微核试验均为阴性[2,4,7]。

对生殖能力的影响

大鼠的非临床毒性研究表明,雄大鼠接触循环中主要代谢物(GS-441524),约为人用推荐剂量(recommended human dose,RHD)的2倍,对雄大鼠的生育能力无不良影响。雌大鼠在交配前和受孕第14天静脉输注RDV 10 mg·kg-1,每日一次,体内循环主要代谢物GS-441524d的接触量是RHD的1.3倍,出现生殖毒性,包括黄体、着床部位数和胚胎存活率减少[2,4,7]。

动物毒理学及药理学

给雄性恒河猴静脉缓慢推注RDV 5,10和20 mg·kg-1·d-1,每天1次,持续7 d,所有剂量组均出现尿素氮和肌酐均值升高,肾小管萎缩、嗜碱性细胞增多和管型细胞;给大鼠静脉缓慢推注RDV≥3 mg·kg-1·d-1,每天1次,4周后观察到肾损伤和(或)肾功能障碍。大鼠和恒河猴在循环中代谢物GS-441524的浓度低于RHD的接触量,均观察到对肾脏有相关的影响[2,4,7]。

最后，医起记录网（一起记录网））提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。