伊马替尼和尼洛替尼

格列卫在中国大名鼎鼎，得益于药神陆勇的义举，让大家熟悉了这个名字。今天医起记录网聊一聊这个药和它的后续升级药品——尼洛替尼。

格列卫/伊马替尼（INN：Imatinib；商品名Glivec，原称STI571，是诺华公司研发时的编号[1]）是由瑞士诺华公司研制销售，治疗慢性骨髓性白血病，胃肠道基质肿瘤等癌症的第一代/旧一代靶向药物，格列卫（中文商品名），港澳称为加以域，台湾称为基利克膜衣锭（中文商品名）。是在多种癌症治疗中使用的一种酪氨酸激酶抑制剂，最显著的疗效是对费城染色体易位的慢性骨髓性白血病。到2011年，该药已被美国FDA批准用于治疗10种不同癌症。对于慢性骨髓性白血病，位于第9和22对的染色体各自断裂一小段互换连接，造成骨髓细胞功能出现异常，大量制造不正常白血球，转位的染色体又称为“费城染色体”异常。伊马替尼可以有效地抑制费城染色体基因，使磷酸化反应无法被催化、染色体的功能丧失，从而抑制不正常的白血球增生。伊马替尼可与酪氨酸激酶活性位置结合，并阻止其活动。

通过伊马替尼及有类似作用机制的相关药物的开发，慢性粒细胞白血病患者的五年生存率提高了近一倍，从1993年的31%，到2003年至2009年的59%（格列卫于2001年由美国食品药品监督管理局FDA批准）。相比以前的药物，伊马替尼副作用较小，让很多患者过上正常的生活。伊马替尼治疗患有胃肠道基质肿瘤平均存活接近5年，之前则是9至20个月。

伊马替尼使慢性颗粒性细胞白血病患者的十年生存率从以前的不到50%，增加到了现在的90%左右，并且绝大多数患者可以正常工作和生活。

医师们常抱怨说，伊马替尼的成本过高。在美国，该活性成分的专利保护将在2015年1月4日到期，而主要成分的β晶型的专利保护将于2019年5月23日到期。

伊马替尼（格列卫, Imatinib）和升级药尼洛替尼 — 印度Natco的格列卫仿制药Veenat
一盒100mg有120粒，价格300人民币以下

2015年以后，国内也陆续有不少药厂推出了自己的仿制药。但共同的特点就是价格高企，明显比印度仿制药高出数倍。虽然2018年进入集采后，价格也曾下降不少，但对比印度药毫无优势。更不用说，印度在仿制药上的深厚积累，质量上也比国产仿制更胜一筹。

尼洛替尼/尼罗替尼（英语：Nilotinib），港澳称为“尼洛替尼”，是由瑞士诺华公司研制销售，治疗慢性骨髓性白血病的第二代/新一代标靶药物。在一项I型临床试验中，尼洛替尼/尼罗替尼被发现，其也因其临床编号称之为AMN107。该药药效安全，并对治疗慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病患者服用伊马替尼（英语：imatinib）而产生的抗药性有很好的疗效。[1]在一项研究调查中，92%的患者（已经出现抗药性或药效迟钝性）通过五个月的疗程而获得了正常的白细胞总量标准[2]。是一种酪氨酸激酶抑制剂，其含量主要抑制BCR-ABL[3]、KIT、LCK、EPHA3、EPHA8、DDR1、DDR2、PDGFRB、MAPK11、ZAK激酶等。2007年，该药已被美国FDA批准用于治疗慢性骨髓性白血病。及后于2009年, 被欧盟EMA批准治疗慢性骨髓性白血病。于2011年,于香港得到批准发售。

此药已在美国和欧盟注册为达希纳（英语：Tasigna），港澳称为“尼洛替尼”，其主要用于针对治疗慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的一线口服标靶治疗药物。

此药物分为150毫克及200毫克。

需每天服药两次，每次服药须相隔12小时。例如第一剂药于早上十时服用,第二剂药应在晚上十时服用。

需留意,用膳前两小时之内及用膳后一小时内皆不宜服药。接受尼洛替尼治疗疗程间，切勿进食西柚或饮用西柚汁。

尼洛替尼/尼罗替尼临床实验结果

ENESTnd研究指出新一代尼洛替尼与旧一代伊马替尼相比:

于三个月时达致BCR/ABL病变基因的≤10% ,接受尼洛替尼的病人有91%达标, 而接受伊马替尼的病人有67%达标
于12个月时达致BCR/ABL病变基因的≤0.1% , 接受尼洛替尼的病人有44%达标, 而接受伊马替尼的病人有22%达标
于60个月时达致BCR/ABL病变基因的≤0.0032% (即MR 4.5水平)的百分比 , 接受尼洛替尼的病人有54%达标, 而接受伊马替尼的病人有31%达标

研究指出, 新一代尼洛替尼与旧一代伊马替尼相比, 有更佳的医疗效果。

其他有关尼洛替尼一线治疗的研究有ENEST1st，其显示尼洛替尼能令病人迅速达成深度反应，12个月时累计21%病人获得MR4.5，24个月时更达到39%，几乎翻倍。更多研究有关二线尼洛替尼的有效性和安全性。ENESTcmr比较伊马替尼服用2年后转用尼洛替尼和继续伊马替尼的效果，结果显示尼洛替尼达到MR4.5的中位时间是24个月，而伊马替尼甚至在48个月时也未达到。2101研究显示，二线转用尼洛替尼可令病人达到最佳治疗反应；4年总体估计生存率达78%。ENRICH研究显示因低级数慢性不良事件而由伊马替尼转用尼洛替尼的病人，其中一半获得了MR4.5，并且生活质素获得了整体改善。

TKI 治疗获得深度分子学反应持续超过2年的CML患者部分能够获得长期的无治疗缓解（treatment free remission, TFR），即功能性治愈。最新的ENESTfreedom研究证实了这个观点。

尼洛替尼停药96周后，48.9% (93/190)的病人仍处于TFR阶段并维持MMR，还有88个病人维持MR4.5
46.3%(88/190)病人由于失去MMR而重启尼洛替尼治疗，经过中位数为7周的治疗后，98.9%(87/88)的病人重新获得MMR
与肌肉骨骼痛相关的不良事件的频度于TFR的首48周内,与巩固期比较(17%)出现上升（34%）,随后在第二个48周内出现下降(9.0%)
ENESTop研究则显示，163名伊马替尼治疗失败后接受二线尼洛替尼治疗的病人，77.3% (126/163)达到了TFR的标准，58%与53%的病人分别在48周与96周时仍维持 TFR

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