医起记录 | 乙肝治疗有哪些药物可以用？TAF/TDF/ETV

什么是乙肝及其相关症状

乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些患者可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。

感染乙肝的相关症状如下：

1. 出现：黄疸症状，初起尿色淡黄，继而皮肤及巩膜发黄。
2. 出现类似感冒症状，发烧，多在37.5-38.5摄氏度，一般持续3-5天。
3. 出现肝区隐痛、少尿、腹胀、出血倾向等。
4. 有些病例可出现肝病面容，表现为面色黯黑、黄褐无华、粗糙、唇色暗紫等;还可引起颜面毛细血管扩张，蜘蛛痣及肝掌，有些病人可有脾肿大。
5. 出现食欲不振。

乙肝的传播途径

1. 母婴传播
   母婴传播是最重要的传播途径，母亲是家庭聚集的主体，我国约有30%～50%的乙肝患者是母婴传播所致，成人肝硬化、肝癌90%以上是婴幼儿时期感染上乙肝病毒的。母婴传播包括两方面的内容，一个是垂直传播，另外一方面就是水平传播。大家一直认为母婴传播就是垂直传播，其实不然。在宫内传播引起的只占10%，怀孕期间在子宫内在胎儿期间被传染的只是10%，不是很高。主要的是在围生期和出生后的密切生活接触水平传播。作为一个大三阳母亲，孩子出生后被感染性的可能性达到90%—95%，E抗原阴性的乙肝母亲生下的孩子感染几率要比E抗原阳性的低一半，大概45%—40%。
   
2. 父婴传播
   乙肝会发生家族聚集现象的原因是什么？很多家庭中，因为母亲或父亲感染了乙肝病毒而使自己的子女都成为乙肝病毒携带者。除了乙肝的母婴传播外，人们还发现患有乙肝的父亲也会将病毒传染给孩子，因此，小编在这里提出了乙肝的父婴传播的问题。
   不同的是，乙肝的母婴传播主要是围生期将病毒传染给孩子，有可能在孩子出生前就已经感染了乙肝病毒，因此乙肝的母婴传播也可称为母婴垂直传播。但是乙肝的父婴传播主要是孩子出生后，由于孩子对乙肝病毒的免疫力缺乏，通过生活中的密切接触，感染乙肝病毒，这种感染方式，我们称之为水平传播。父婴生活中密切接触感染乙肝病毒一般需要两个必要条件：1、孩子的机体免疫系统不健全，或孩子继承了他们对乙肝病毒免疫的缺陷，使得在生活中接触感染乙肝病毒。2、孩子的皮肤粘膜的损伤给乙肝病毒的传染带来机会。而这种生活密切接触的感染主要发生在年龄较小的，免疫系统不健全的孩子中，因此，更应该引起我们的注意。
   
3. 医源性传染
   在医院的检查治疗过程因使用未经严格消毒而又反复使用被HBV污染的医疗器械引起感染的，这个叫医源性传播，包括手术、牙科器械、采血针、针灸针和内镜等器材。
   
4. 输血传播
   输入被HBV感染的血液和血液制品后，可引起输血后乙型肝炎的发生。
   
5. 密切生活接触传播
   包括一起生活当中只要皮肤黏膜有受到损害，那就有可能被感染。皮肤黏膜受到损害之后乙肝患者的体液再落到你破损的皮肤和粘膜有可能就被感染上；也可在日常生活中共用剃须刀、牙刷等引起HBV传播，这都叫密切生活感染。 密切的日常生活接触，可使含有乙肝病毒的血液、唾液、乳汁、阴道分泌物等通过黏膜或皮肤微小的擦伤裂口进入易感者的机体造成乙肝病毒感染。
   
6. 性传播
   对于乙肝患者是可以通过性传染的，性传播也是属于体液传播的一种。另外接吻也能传播，如果口唇黏膜破损了也有这种可能性。在家庭中，夫妻间如有一人是乙肝患者或乙肝病毒携带者，另一方一定要接种乙肝疫苗，获得抗体;在日常生活中还要做好各项预防措施。
   世界卫生组织对于乙肝传播说法
   
7. 世界卫生组织的官网上对此有着非常明确的说法——“乙肝病毒并不通过以下渠道传播：共用餐具，母乳喂养，拥抱，接吻，握手，咳嗽，喷嚏，或在公共游泳池玩耍或类似行为。以下行为不会传染乙肝：

1. 一起就餐。消化道不适合HBv的生存。消化系统内存在着抑制HBv的物质，HBv可在肠道被破坏掉。进行试验，给猩猩服用含有HBv的食品，都不能感染成功；直接向胃肠注入HBV，还是不能使其感染。
2. 相互握手。尽管在乙肝带毒者的汗液中可能检测到HBv标志物，但握手仍是安全的。不是病菌、病毒落到手上就一定发病，人体还有自己的抗病能力，汗水中也含有一种酸类，不利于病菌、病毒的生长。要是注意洗手，就更不成问题了。
3. 礼仪性接吻。乙肝带毒者的唾液中可能含有HBv，但礼仪性接吻不沾染唾液，属于“干接吻”，即使口唇相互接触也没有问题。
4. 相互拥抱。这是一种常用的礼节性行为，因为没有实质性接触，不可能造成HBv的传播。
5. 跳舞。在一起跳舞时可能有手拉手的动作，这都不足以构成HBv的传播。
6. 共同游戏、旅游。在野外进餐、相互掺扶、说笑谈话都不能引起HBv的传播，因为乙肝带毒者体内的病毒和对方没有传播的渠道，只是一般的接触，怎能使HBv进入对方的血液中呢。大自然界的环境，绝不是传播HBv的场所。
7. 同室居住。同学们在一个集体宿舍里，其中有乙肝带毒者，是不会发生彼此传播的，HBv不能在空气中存活和复制。每一种病菌和病毒，都有自己独特的传播渠道，HBv主要通过血液这一渠道传播，不会从呼吸道侵人人体，即使对方打喷嚏，或咳嗽，都不能构成感染。
8. 同一单位上课或上班。这也是很安全的，不会传播乙肝。

乙肝病毒无法彻底清除

中国约有1.2亿人携带乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝患者约3000万例，每年约有35万人死于与慢性乙肝相关的疾病。HBV乙肝病毒进入人体的六个月内，只要及时发现，是可以彻底铲除这个毒窝的。六个月内的乙肝可以治愈，过了这个村，可就不一样了。目前人类还很难将慢性乙肝患者身上的病毒杀干净，也就是说，慢性乙肝目前很难根治。所以对于得了慢性乙肝的人来说，就意味是个长期抗病过程。

乙肝虽说不能实现体内乙肝病毒的彻底清除，但是长期将乙肝病毒控制在很低的水平还是可行的。乙肝患者经过数十年的抗病毒过程，可以实现体内乙肝病毒的自我清理以及表面抗原的阴转，实现临床治愈（或者称为功能性治愈）是指停止治疗后仍保持HBsAg阴性，HBV DNA 检测不到，肝脏生物化学指标正常，肝脏组织病变改善。关键是需要长期吃药，长期做抗病毒治疗。

世界卫生组织（WHO组织）在乙肝治疗白皮书中就建议30岁以上乙肝病毒携带者，不管病毒是否活跃，都可以开始服用抗病毒药。这个服用是长期的。很多病人往往忽视，因为体内病毒不活跃，没有必要服药。确实在年轻时，整体免疫能力高，能凭借自身免疫压制病毒，但是只是压制。身体本身一直处于一种应激状态，实际上肝一直在损伤，只是修复速度够快。如果自身免疫力强，可以考虑配合干扰素治疗，具体联系医生，在做好身体检查的情况下，确定治疗方案。否则，哪一天身体素质下降，就变成了病毒占了上风，造成永久或严重肝损伤。对抗乙肝病毒，务必要小心、上心。

乙肝和肝癌

乙肝患者应提高对肝癌的警惕性，超过80%的肝癌患者，都是由慢性肝病发展而来的，特别是乙肝患者走到肝癌阶段尤为多见。

乙肝病毒主要侵犯的是肝细胞，当肝细胞受到感染后，乙肝病毒会利用肝细胞外壳上的一些突起，附着于肝细胞的表面。当乙肝病毒的一些核心基因进入肝细胞以后，该病毒的基因可以自由地控制肝细胞的正常活动，强迫肝细胞制造出更多的病毒，导致肝细胞日渐衰弱，直至死亡。肝细胞死亡后，乙肝病毒又会从肝细胞中释放出来，继续感染其他健康的肝细胞。这一过程往往只在几个小时内完成。进而发展为肝纤维化，从而导致肝硬化甚至肝癌。

乙肝和肝癌的关系是非常密切的，但如果忽视疾病乙肝会进一步进展，而且还有可能会对肝脏造成损害，到时候肝功能也会受到威胁，甚至会逐渐的形成肝纤维化，还有肝硬化，到最后就会发展成为肝癌。所以得了乙肝后一定要积极配合治疗。

TAF（替诺福韦二代）为什么是治疗乙肝的最佳方案？

TAF的全球Ⅲ期临床实验表明：患者接受TAF治疗48周，64%的患者HBV DNA< 29 IU/ml，ALT复常率为72%；10%发生HBeAg血清学转换，HBsAg消失率为1%。继续治疗至96周后，73%的患者HBV DNA< 29 IU/ml，ALT复常率为75%；HBeAg血清学转换率增加至18%，HBsAg消失率为1%。 TAF可靶向送至肝细胞，使靶细胞内的药物浓度大幅度提高。TAF每片25毫克，只需不到TDF十分之一的药量就可以达到相当的抗病毒效果。服用TAF后转氨酶复常率更高，又不会造成肾脏和骨骼损伤，且能降低癌症发生率。

TAF有没有仿制药

TAF目前仍在专利保护期内，市场上没有仿制药。出于商业道德，原厂吉利德将TAF的专利授予了一些印度药厂，用来生产针对低收入国家销售的TAF。其中，最出名的就是Mylan（美国上市药企）的印度工厂生产的Hepbest (TAF)，品质可靠，价格低廉，印度价格为1550卢比，约140元人民币。因为吉利德Gilead的替诺福韦二代TAF专利授权包含了技术授权，所以Hepbest的品质和Vemlidy（韦立得）是没有差别的。

随着经济发展，我国早就脱离低收入国家之列。所以Hepbest是不能在中国销售的，目前如果有病患在使用Hepbest，那么通常都是以海淘，海外直邮方式，直接从印度药房购买的。目前国家对于病人购买自用药物是允许的。

TAF和TDF的简单介绍

TFV（替诺福韦）是一种核苷酸类似物，有很好的抗HIV及HBV病毒的活性，但它口服生物利用度极低，无法以原型给药，于是，GILEAD公司给TFV加上了两条酯链尾巴，使其成为替诺福韦二吡呋酯，大大提高了其肠道吸收，大大增加了其口服生物利用度及稳定性[3]，于是韦瑞德（TDF，富马酸替诺福韦二吡呋酯）应运而生。

TDF经过口服给药后，会被血液循环及全身多组织、脏器中的酯酶水解，移除两条“尾巴”形成替诺福韦原型，而后，替诺福韦原型以被动转运的方式被细胞吸收，在细胞内磷酸化为替诺福韦二磷酸（即其活性形式）掺入病毒DNA链，阻断病毒复制，或以替诺福韦原型经肾脏排泄。TDF在2001年开始应用于抗艾滋病毒治疗，2008年开始应用于慢乙肝的抗病毒治疗。

TAF（替诺福韦艾拉酚胺）与TDF一样，也是替诺福韦的前药，但与TDF不同的是，它有更好的血浆稳定性，它不在血液循环中水解，而是进入靶细胞后才会水解为替诺福韦发挥作用。

TAF与TDF代谢场所的不同决定了他们剂量、疗效与安全性的差异：

TAF经血流入肝，经肝细胞膜上的OATP1B1及OATP1B3主动转运进入肝细胞，同时也能通过被动运输的方式进入肝细胞。进入肝细胞后，在羧酸酯酶1（CES1，主要在HBV感染肝细胞中表达[5]）的作用下TAF脱去苯环形成中间产物Ala-TFV, Ala-TFV又经化学和/或酶作用转变为TFV，而后TFV经磷酸化变成TFV二磷酸发挥抗病毒作用，或以TFV原型经肾脏排泄。

TAF对TDF的优势

(1)TAF是一种前药，是TDF的升级版。TAF耐药率很低，最长记录为8年，即有部分患者服用此药8年没有出现耐药情况。

(2)从给药量方面来看，TAF仅需要TDF的十分之一剂量就能达到很好的抗病毒作用，给药量低，但二者的治疗效果相同。降低了患者的服药总量，很大程度上减轻了患者的服药负担，提高了患者的依从性。

• 从副作用大小情况来看，虽然此前TDF一直被誉为治疗慢性乙肝的理想药品，具有“高效率、低耐药”的优点，但是长期服用的话会对肾脏和骨密度造成损伤。相比TDF，TAF(替诺福韦艾拉酚胺)能有效改善骨骼安全系数，肾脏安全性高。

TAF对恩替卡韦的优势

恩替卡韦和替诺福韦都是公认的抗病毒效果很好的治疗乙肝的药品。但是，相比恩替卡韦来讲，替诺福韦可以用于孕妇和备孕期的患者治疗，安全性更好。

另外，我国恩替卡韦的说明书明确规定恩替卡韦适用于成人和16岁以上的儿童使用，而替诺福韦可以适用于成人和12岁以上且体重超过35公斤的儿童使用。

在初治慢性乙型肝炎患者中，恩替卡韦治疗5年的累积耐药发生率为1.2%，TAF几乎没有耐药。

体外毒理和动物试验显示，妊娠期大剂量应用恩替卡韦有导致突变、出生缺陷的风险。所以，如继续妊娠，建议更换为TDF继续治疗。

TAF的购买渠道

韦立得（TAF）在2018年11月份于我国上市，我国市场价格在1180元左右；2020年1月份降价，降价后价格在540元左右，相当于原来的四五折。同时被纳入《国际基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》乙类药品范围并开始实施。

目前TAF(替诺福韦艾拉酚胺)虽然已经在国内上市并且也已经纳入医保，但是由于乙肝患者需要长期服药，费用庞大，因此对于一些经济收入一般的家庭来讲仍是一笔很大的经济负担。

其次，韦立得（TAF）虽然纳入医保目录，但仍有以下问题：

• 药物紧张，药品一旦纳入医保范围后，需求陡增，造成医院备药经常缺货。
• 医保药配药量有限，每次开药只有一瓶药，最多不超过三瓶。对于像乙肝这类常年服用药物，那么需要患者每月定期往返医院配药，费时费力。
• 消耗个人医保份额，虽然个人支付一两百元，但药品总价仍然是540元。不足部分会从个人对应的医保账户扣取。如果患者还有其他慢性基础病，那么会造成总盘子不够用。