仑伐替尼作用和各版本介绍

仑伐替尼给肝癌带来曙光

肝癌是全球第五大癌症类型，约占所有癌症患者的7%，是所有癌症死亡中的第三大致死原因，严重威胁着人类的健康。

在全球范围内，每年肝癌的新发病例约78万例。中国是肝癌高发国家，原发性肝癌病例占全球总病例的55％。绝大多数肝癌患者就诊时已是晚期，失去了手术机会，生存情况不容乐观。目前，中国肝癌患者的5年生存率约为12.5%。

对于已经失去手术机会的晚期肝癌患者来说，介入治疗的缓解期已不能满足他们长期生存的愿望，肝癌患者亟待新的药物和治疗方式。

2007年，索拉非尼成为首个获批肝癌的靶向药物，开启了晚期肝癌分子靶向治疗的大门，并于两年后进入中国。然而，索拉非尼的有效率仅有2%，有效时间不到3月，疗效有限。十年来，一系列分子靶向药物都在III期临床试验时遭遇失败，晚期肝癌治疗一直缺乏有效药物。

对中国广大癌症患者而言，2018年注定是“奇迹之年”，多款革命性的抗癌药物在今年集中上市，将抗癌战争带入了全新的“治愈时代”。十年之后，重磅药物仑伐替尼横空出世，肝癌治疗终于迎来了历史性的突破，给广大病友带来希望的曙光。

仑伐替尼的介绍

仑伐替尼（Lenvatinib，又译为：乐伐替尼），研发代号：E7080，由日本卫材（ Eisai）公司研发，是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，亦可抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1,2,3,4和血小板衍化生长因子受体α（PDGFRα），KIT及RET。

2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。2016年美国FDA和欧洲EMA又相继批准仑伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。

2018年3月，仑伐替尼在日本获批适用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。这是该药在全世界首次获得用于肝细胞癌治疗的适应症批准，也是日本10年来首个能用于前线治疗的肝癌创新系统疗法。

仑伐替尼的有效率高

肝癌的靶向治疗药有很多，最近两年就新出来四种新靶向药，前面十年只有多吉美/索拉菲尼这一种。直到2017年第二个靶向药瑞戈非尼问世，不过瑞戈非尼对多吉美耐药的患者，有效率只有10%左右。2018年乐伐替尼上市，被美国FDA批准为晚期肝癌患者的一线用药，从此肝癌的一线治疗多了一个靶向药。现在晚期肝癌的一线靶向药有两个，分别是多吉美、乐伐替尼;二线靶向药有三个，分别是瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫卢单抗。从有效率上看，最高。接着是瑞戈非尼，雷莫芦单抗，而卡博替尼的客观有效率只有4%。

乐伐替尼的有效率比较高，可以达到40%，但容易耐药。PD-1抗体有效率不高，但是一旦有效又能够维持长期有效。因此国际上正在探索PD-1与靶向的联合治疗，现在最成功的正是乐伐替尼联合PD-1单抗。

仑伐替尼的价格

乐伐替尼（仑伐替尼）应用最大障碍就是价格，目前，国内乐伐替尼是由日本卫材产的原研药，4mg30片的国内价格由最初的25000元一盒到目前16800元一盒，部分药店的优惠价格甚至下探到7400元左右，由此可见国家在药品管理上也是下足了功夫，逐年下调价格。

但是这个价格对于普通大众而言还是高不可及，毕竟人均收入摆在那里。有没有可能希望日本卫材的乐伐替尼（仑伐替尼）进一步降价，答案是肯定的，印度市场上也有日本卫材原厂的仑伐替尼，是由卫材印度厂生产的。包装规格和国内有所不同，4mg的是20片，不是30片，价格不到人民币1400元。10mg的20片，不到3000元。这个价格远比国内售价低，但考虑到印度人均收入水平，即使这个价格对于印度人民也是天价。

仑伐替尼的售价，具体价格为 2000元/盒，每盒30粒，4mg/粒。

所以印度实际上销售最好的是印度仿制的乐伐替尼（仑伐替尼），比如著名的Natco仿制的，售价直接腰斩，但是30片包装，相当与印度卫材售价的三分之一。

仑伐替尼的注意事项

• 高血压：用仑伐替尼治疗前控制血压。对尽管优化高血压治疗的3级高血压不给仑伐替尼。对危及生命高血压终止药物。
• 心力衰竭：监视心脏代偿失调的临床症状和体征。对3级不给仑伐替尼心功能不全。对4级心功能不全终止药物。
• 动脉血栓栓塞事件：一次动脉血栓栓塞事件后终止仑伐替尼。
• 肝毒性: 仑伐替尼开始前和治疗自始至终定期地监视肝功能检验. 对3级或更大肝受损不给仑伐替尼。对肝衰竭终止治疗(5.4)。
• 蛋白尿：用仑伐替尼开始治疗前，和自始至终定期地，监视蛋白尿。对24小时尿蛋白≥2克不给仑伐替尼。对肾病综合征终止用药。
• 肾衰竭和肾受损： 对3或4级肾衰竭/受损不给仑伐替尼。
• 胃肠道穿孔和瘘管形成：发生胃肠道穿孔或危及生命瘘管患者中终止仑伐替尼。
• QT间期延长：在所有患者中监视和纠正电解质异常。对发生3级或更大QT间期延长不给仑伐替尼。
• 低钙血症：监视血钙水平至少每月和需要时给予替代钙。
• 可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：对RPLS不给仑伐替尼直至完全解决。
• 出血事件：对3级出血不给仑伐替尼A。对4级出血终止治疗。
• 甲状腺刺激激素抑制的受损：每月监视TSH水平和有DTC患者需要时调整甲状腺取代药物。
• 胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告对胎儿潜在风险和使用有效避孕。

乐伐替尼的各版本介绍

印度Natco公司仿制的乐伐替尼，商品名叫lenvat，规格4mg30片76美元，折合人民币500元。规格10mg30片146美元，折合人民币978元。

孟加拉碧康公司仿制的乐伐替尼，商品名叫lenvanix，规格4mg30片200美元，折合人民币1340元。规格10mg30片400美元，折合人民币2480 元。

研究证实仑伐替尼的疗效

来看一下代号为REFLECT的大型临床试验，这是证实仑伐替尼一线治疗不可手术切除的肝细胞癌疗效的最重要研究。REFLECT是一项国际、多中心、开放标签、随机、非劣效性的III期临床试验，评估仑伐替尼用于不可切除肝细胞癌患者一线治疗的疗效和安全性。来自21个国家的954名患者，根据体重被随机分配接受每日一次12mg或8mg的仑伐替尼治疗（n=478）或每日两次400mg索拉非尼治疗（n=476），治疗持续到疾病进展或不可耐受的毒性。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR），研究结果发表在顶级医学期刊《柳叶刀杂志》上。

研究结果显示，相比索拉非尼，仑伐替尼取得完胜，具体表现在以下五个方面：

• 中位总生存期：仑伐替尼组中位总生存期（OS）为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月，仑伐替尼胜！
• 中位无进展生存期：仑伐替尼组中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，索拉非尼组为3.7个月，仑伐替尼胜！
• 有效率：仑伐替尼组有效率（ORR）达到24%，索拉非尼组仅为9%，仑伐替尼胜！
• 中位进展时间：仑伐替尼组中位进展时间（TTP）为8.9个月，索拉非尼组为3.7个月，仑伐替尼胜！
• 安全性：两组不良事件发生率相近，3级及以上副作用也相近，在仑伐替尼组中观察到的最常见的不良事件包括高血压、腹泻、食欲减退和体重减轻，而索拉非尼组最常见的不良事件包括掌跖红肿、腹泻、高血压和食欲减退。

与索拉非尼相比，仑伐替尼的 OS 不劣于索拉非尼，在PFS、TTP和ORR上都要优于索拉非尼。通俗理解，对于晚期肝癌患者，仑伐替尼疗效不差于索拉非尼，还略有优势。