克唑替尼/赛可瑞介绍

赛可瑞(英文商品名Xalkori，克唑替尼，Crizotinib)是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。

克唑替尼胶囊可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

接下来，医起记录网（一起记录网）和大家分享一下这款药物的信息（仅供参考）。

【药物相互作用】

其他药物对克唑替尼胶囊的影响

强效或中效 CYP3A 抑制剂：克唑替尼与 CYP3A 强抑制剂合用会导致克唑替尼血浆浓度升高（见【药代动力学】），这可能会增加克唑替尼胶囊的不良反应风险。避免合并使用下列 CYP3A 强抑制剂（包括但不仅限于）：克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、西柚或西柚汁。若无法避免合并使用 CYP3A 强抑制剂，应减少克唑替尼胶囊剂量（见【用法用量】）。应谨慎与中度 CYP3A 抑制剂合并用药。

CYP3A强诱导剂：克唑替尼与 CYP3A 强诱导剂合用会导致克唑替尼血浆浓度降低（见【药代动力学】），这可能会减弱克唑替尼胶囊的疗效。避免合并使用下列 CYP3A 强诱导剂（包括但不仅限于）：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草。

克唑替尼胶囊对其他药物的影响

CYP3A底物：与克唑替尼合用会导致 CYP3A 底物的血浆浓度升高（见【药代动力学】），这可能会增加这些底物的不良反应风险。避免合并使用克唑替尼胶囊与 CYP3A 底物（包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司），因为极小的浓度变化可能导致严重不良反应。若无法避免合并使用克唑替尼胶囊，应按照经批准的产品说明书减少 CYP3A 底物剂量。

可延长QT间期的药物：克唑替尼胶囊可延长 QT/QTc 间期。避免合并使用克唑替尼胶囊与可延长 QT 间期的药物（见【注意事项】，【药代动力学】）。

可引起心动过缓的药物：克唑替尼胶囊可引起心动过缓。避免合并使用克唑替尼胶囊与可引起心动过缓的药物（例如β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛）（见【注意事项】）。

【药理毒理】

药理作用：克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括 ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）、ROS1（c-cos）和 RON。易位可促使 ALK 基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK 融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达棘皮动物微管相关类蛋白 4（EML4）或核仁磷酸蛋白（NPM）-ALK 融合蛋白或 c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

毒理研究

遗传毒性：克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性，Ames 试验结果阴性。

生殖毒性：克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。大鼠重复给药毒性试验结果提示克唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。研究显示，大鼠持续给药 28 天，给药剂量为>50 mg/kg/天时（按 AUC 计算，大于推荐人临床用药剂量的 1.7 倍），雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。大鼠重复给药 3 天，500 mg/kg/天时（按体表面积计算，约为推荐人临床用药剂量 10 倍），雌性动物出现卵泡单细胞坏死。

克唑替尼未进行致癌性试验研究。

【药代动力学】

每日服用 250 mg 克唑替尼两次，15 天内可达到并保持稳态血药浓度，平均累积率为4.8。当剂量超出每日两次、每次 200 mg~300 mg（为批准推荐剂量的 0.8-1.2 倍）的剂量范围，稳态观察到的最低浓度（Cmin）和 AUC 的增加略高于剂量的增加比例。

吸收：单剂量克唑替尼的吸收浓度达到峰值的中位时间为 4-6 小时，克唑替尼的平均绝对生物利用度为 43%（范围：32%~66%）。

食物的影响：高脂膳食可使克唑替尼的 AUC0-INF和观察到的最大血浆浓度（Cmax）降低约 14%。

分布：单次静脉注射给药后，药物几何平均分布容积（Vss）为 1772 升。

在体外克唑替尼的蛋白结合率为 91%，与药物浓度无关。在体外克唑替尼为 P-糖蛋白（P-gp）的底物。血液-血浆浓度比率约为 1。

清除：克唑替尼单剂量给药后，平均表观血浆终末半衰期为 42 小时。

克唑替尼 250 mg 每日两次给药后在稳态时的平均表观清除率（CL/F）（60 升/小时）低于单剂量 250mg 口服给药后的（100 升/小时）。

代谢：参与克唑替尼代谢消除的主要酶是 CYP3A。

排泄：健康受试者在单剂量口服 250 mg 放射性标记克唑替尼后，在其粪便和尿液中分别回收到给药剂量的 63%（53%为原型）和 22%（2.3%为原型）。

特殊人群

未观察到克唑替尼药代动力学在年龄、性别、种族（亚洲人、非亚洲人）或体重方面存在临床显著性差异。

肝损伤患者：每天两次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后，与肝功能正常的患者相比，轻度肝损伤患者（AST > ULN 且总胆红素≤1 倍 ULN，或者 AST 为任何值且总胆红素> 1 倍 ULN 但≤1.5 倍 ULN）的稳态平均克唑替尼 AUC 和 Cmax降低 9%。

与每天两次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后的肝功能正常患者相比，每天两次口服克唑替尼胶囊 200 mg 后的中度肝损伤患者（AST 为任何值且总胆红素> 1.5 倍 ULN 且≤3 倍 ULN）的稳态平均克唑替尼 AUC 和 Cmax分别升高 14%和 9%。

与每天两次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后的肝功能正常患者相比，每天一次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后的重度肝损伤患者（AST 为任何值且总胆红素> 3 倍 ULN）的平均克唑替尼 AUC和 Cmax分别降低 35%和 27%（见【用法用量】和【药代动力学】）。

肾损伤患者：轻度或中度肾损伤（使用改良的 Cockcroft-Gault 公式计算，CLcr 分别为 60-89 mL/min 或30-59 mL/min）对克唑替尼的暴露量没有临床显著性影响。单剂量 250 mg 给药后，与肾功能正常的患者（CLcr≥ 90 mL/min）相比，无需透析的重度肾损伤患者（CLcr <30 mL/min）的平均克唑替尼 AUC0-INF升高 79%，而平均 Cmax升高 34%。且观察到克唑替尼活性代谢产物的 AUC0-INF和 Cmax也有类似变化（见【用法用量】和【药代动力学】）。

心脏电生理：在一项 52 例 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中进行的 ECG 亚组研究，在每天两次口服克唑替尼胶囊 250mg 后，发现较基线值的最大平均 QTcF（采用 Fridericia 法校正 QT）变化为 12.3 ms（双侧 90% CI 上限：19.5 ms）。一项暴露-QT 分析表明 QTcF 增加具有克唑替尼血药浓度依赖性（见【注意事项】）。

最后，医起记录网（一起记录网）提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。

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