肝癌及其靶向药

中国肝癌现状

中国是肝癌的超发大国，全世界超过一半的肝癌患者在中国，因为这个原因，国际上有人把肝癌叫做“中国癌”。

肝癌（肝细胞癌占70%~85%）是全球患病人数在所有肿瘤中排名第6位，死亡人数排名第2位。中国是肝癌的重灾区，全球每年新确诊肝癌病例超过78万，其中39.5万发生在中国。肝癌的治疗，常用的靶向药有索拉非尼（多吉美）和瑞格非尼（国内尚未批准），确诊后平均生存期通常有7~11个月。

癌症如果在早期被发现，治疗效果是最好的，但是肝癌有个非常致命的特点——在早中期几乎没有症状，这就导致大部分肝癌患者没能在早中期发现肝癌。根据统计，高达80%的中国肝癌病人被确诊时已经是晚期，失去了手术治疗的机会。只有20%的肝癌病人能通过手术治疗。

失去了手术机会，而且肝癌对放化疗并不敏感，因此，靶向药治疗就成了晚期肝癌患者的标准治疗手段。

肝癌的并发症有哪些?

1、肝癌结节破裂出血肝癌自发性破裂出血是肝癌最常见的并发症之一，发生率约为5.46%—19.8%。肝癌破裂出血的临床表现为上腹部疼痛。出血量较大者可在短时间内出现低血压、休克、腹水等表现；如出血缓慢，临床症状可不明显，仅表现为贫血症状，直到影像学检查或腹腔穿刺时才被发现。

2、肝性脑病，肝性脑病是由于肝癌晚期肝功能严重损害而导致失代偿表现，是肝癌常见的一种严重并发症，也是肝癌死亡的重要原因之一。肝性脑病的临床表现主要包括两大方面：一是肝病功能损害表现，二是脑病表现。

3、消化道出血大多数因肝硬化或癌栓导致门静脉高压，引起食管胃底静脉曲张破裂而出血。患者常因出血性休克或诱发肝性脑病而死亡。此外晚期肝癌患者亦可因胃肠道黏膜糜烂、溃疡加上凝血功能障碍而引起广泛渗血等现象。

什么是靶向药

靶向药物就是药物会针对作用“靶点”起效，这个“靶点”就是肝脏肿瘤细胞生长、分裂、转移的分子信号通路。也就是说，靶向药物可以通过多种途径来抑制肿瘤的生长和转移，和传统的细胞毒性化疗药物作用机制不一样

靶向药物是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。总结一下靶向药物有两个特点：作用精准，副作用少。

举个例子，就像是公安机关抓捕逃犯。普通的化疗药物就像是派出大量人员进行大范围搜捕，不仅可能成效不明显，而且可能给无辜群众带来巨大生命财产损失；而靶向药物就像是通过分析犯罪分子的性格特征以及社会关系等等，精准的判断其逃跑路线，从而设置岗哨进行抓捕，不仅高效，而且不会带来太多的无辜伤害。

分子靶向治疗是指针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其它生物学途径靶点，通过特异性阻断肿瘤细胞的信号传导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过阻力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，发挥抗肿瘤作用。

肿瘤细胞分子发病机制复杂，慢性HBV/HCV感染或环境因素往往引发组织损伤后肝硬化，并诱导肝细胞在基因水平突变，而肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变和细胞信号传导通路密切相关，包括异常生长因子激活，细胞分裂信号途径持续活化，抗细胞凋亡信号途径失调（如P53和PTEN基因）和新生血管异常增生等等。肝癌复杂的分子发病机理提示，其中存在着多个潜在的治疗靶点，而这些靶点就是进行分子靶向治疗的理论基础。

何时选择靶向药物？

我国的《原发性肝癌诊疗规范2019版》提出了中国肝癌的分期方案CNLC ，包括:CNLC Ia 期、Ib 期、IIa 期、IIb 期、IIIa 期、IIIb 期、IV 期 。CNLC Ia 期：单个肿瘤、直径≤5cm，无血管侵犯 和肝外转移；Ib 期：单个肿瘤、直径>5cm，或 2~3 个肿瘤、最大直径≤3cm，无血管侵犯和肝外转移；IIa 期：2~3 个肿瘤、最大直径>3cm，无血管侵犯和肝外转移；IIb 期：肿瘤数目≥4 个、肿瘤直径不论，无血管侵犯和肝外转移； IIIa 期：肿瘤情况不论、有血管侵犯而无肝外转移；IIIb 期：肿瘤情况不论、血管侵犯不论、有肝外转移; IV 期:身体状态较差或肝功能较差，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、肝外转移不论。 其实晚期肝癌是以前的一些不规范的称呼，泛指不能手术的肝癌病人，现在已经被精确的临床分期所取代。而CNLC就是结合我国肝癌特点和实际情况，针对我国肝癌病人所制定的临床分期标准。而指南中明确建议靶向治疗适用于IIb 期、IIIa 期以及IIIb 期病人。

IIb期：肿瘤多发且肿瘤数目≥4 个，并且肿瘤没有侵犯肝内及肝外血管，也没有转移到其他器官，不管肿瘤大小，身体状态较好，肝功能基本正常，都可以靶向药物治疗。当然根据具体肿瘤情况，还可以同时联合其他治疗方案，比如肿瘤都集中在肝脏一个叶或者段，可以手术切除，那就手术切除肿瘤以后口服靶向药物；如果肿瘤比较分散，无法完整手术切除，还可以联合介入治疗来控制肿瘤同时口服靶向药物治疗；或者通过射频/微波消融尽可能的杀灭大部分肿瘤组织，同时口服靶向药物治疗。

IIIa 期：有血管侵犯而无肝外转移，与肿瘤大小与个数没关系。这种情况主要是指门静脉或者肝静脉出现了癌栓。比如右肝肿瘤侵犯了门静脉右支而导致肿瘤长进了门静脉内，或者侵犯肝右静脉长进下腔静脉内，由于肿瘤组织已经进入血管内，导致手术无法完整切除肿瘤，而介入及射频治疗等也对血管内的肿瘤组织无法进行有效控制。

IIIb 期：只要出现了肝外转移，无论肿瘤大小与数量，是否有血管侵犯，都可以考虑选择靶向治疗。比如肝癌比较常见的肺转移。肿瘤一旦转移到其他器官（肺、脑、骨骼等），就说明肿瘤细胞已经进入血液循环，手术、介入以及射频消融等物理治疗手段无法消灭血液里的肿瘤细胞，而只能通过药物作用于全身才会有效果。这种情况下，靶向治疗也成为主要的治疗方式，可以辅以介入、射频等办法来协同控制肝内肿瘤，以缓解症状或控制肿瘤发展。

上述三种情况为肝癌靶向治疗的适应症，但是这个并不是绝对的。每个人病情都不同，应该在专科医师的评估及指导下服用，每个人的身体状态、肝功能、经济条件都不一样，所以应根据不同的实际情况做出个性化的用药方案。下面就简单说一下该如何选择靶向药物。

选择什么样的靶向药物？

目前最新的肝癌诊疗指南中推荐的一线靶向治疗药物为索拉非尼和仑伐替尼，二线治疗药物为瑞戈非尼。所谓一线治疗就是首选治疗，是效果最好、副作用最小的治疗方案；二线治疗就是备选治疗，是指一线治疗无效以后才会选择的治疗方案。虽然一线治疗中有索拉非尼和仑伐替尼两种药物可供选择，但是从目前的临床效果以及研究数据来看，仑伐替尼显然效果更好，有效率更高，中位生存期更长。但是费用显然要比老药索拉非尼昂贵不少，这是它的一个缺点，不过相信随着医保改革的推进，仑伐替尼的价格也会逐渐下降。

当一线治疗药物出现耐药以后，就只能选择二线治疗药物了。指南中只推荐了瑞戈非尼，但是临床中并不是只有这一种药物可选。因为有些相同作用机制的靶向药物比如国产阿帕替尼虽然没有获得肝癌适应症，但是仍然可能对肝癌有一定的作用，如果不能耐受瑞戈非尼活着经济条件不允许，也可以选择价位相对便宜的阿帕替尼，毕竟对于二线治疗，效果相对来说都不理想，其实就是试验性治疗。还有就是一些国内没有上市的药物，比如卡博替尼，是一种广泛的抗肿瘤靶向药物，只是因为没有在国内上市且缺乏肝癌的相关研究数据，所以不做常规推荐。

肝癌的靶向治疗并不是所有肝癌的主要治疗手段，它有自己的适应症，肝癌的治疗目前仍然是以早发现早治疗为主，才能获得最好的治疗效果。只有在恰当的时机选择恰当的治疗方法，才能使患者获得最大的生存收益，所以肝癌患者应该在专科医生指导下选择合适的治疗方案才是最重要的，靶向治疗并不是神药，不可滥用！

靶向药物有哪些

一线靶向药物

一线靶向药物是治疗时优先选择的药物，主要有：

1、索拉非尼

索拉非尼是全球第一个用于治疗肝癌的多靶点、多激酶抑制剂，它能直接抑制肿瘤的生长，而且还可以阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长，是治疗晚期肝癌的一线用药。

它是一种常见治疗肝癌的靶向药物。很多晚期肝癌患者服用索拉菲尼后，生存期从平均4.2个月延长到了6.5个月，而且它的耐药性是比较好，对患者的病情有很大的抑制效果。目前拉菲尼是现在公认首选的治疗肝癌药靶向物之一，可见它的临床治疗价值是很高的。

肝癌发生后选择靶向治疗是一个不错的手段。此类药物作用于癌细胞，存在特定受体的肝癌治疗中，能够抑制癌细胞的扩散，延长患者的生存期。上述介绍的三种常见的靶向治疗药物都是有着不小的临床治疗价值，希望在医生的正确建议下合理的使用。早期治疗肝癌才能有更大治愈疾病的几率。

不过，索拉菲尼也有一定的局限性。索拉非尼总体效果并不十分理想，出现耐药时间也比较短，而且副作用较大。

2、仑伐替尼

它是一种主治肿瘤细胞的药物。近年来仑伐替尼（又称乐伐替尼）作为一线治疗肝癌国际的靶向治疗药物之一，它的治疗效果和延长患者的生存期全面超过了索拉菲尼。中晚期患者服用乐伐替尼是很好的调节人们身体机能，促进恶性肿瘤抑制和增强自身的免疫抵抗力。而且此药物的安全性是非常高的，副作用主要是腹泻，食欲减退和高血压。

乐伐替尼是酪氨酸激酶RTK抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(FLT4)。

乐伐替尼还可以抑制其他的RTKs，包括纤维生长因子受体FGR1-4、血小板源性的生长因子受体α(PDGFRα)、KIT、及RET，这些激酶除了发挥正常的细胞功能外，还参与到病理血管的生成、肿瘤的生长及肿瘤的进展。

自2021年以来，乐伐替尼原厂的专利药也降价不少，和之前价格比较，下降了三分之一以上。同时印度Natco药厂也在同年推出了乐伐替尼的仿制药，一改之前只有孟加拉的乐伐替尼仿制药的局面。印度药厂的入局，对于病患群体而言是个好消息，印度仿制药不仅质量普遍比孟加拉仿制药好，同时因为生产规模大的缘故，价格也更实惠。

二线靶向药物

如果一线靶向药物失效或者耐药，亦或患者不能耐受一线药物，这时可以选择二线药物。如下：

1、瑞戈非尼（拜万戈）

瑞戈非尼是治疗肝癌的二线靶向药，也就是说，肝癌患者在索拉非尼一线治疗失败后可以服用这个药物来延长患者的生存时间。该药的靶点包括VEGFR1/2/3、PDGFR-α/β、B/C-Raf、KIT、RET、FGFR1/2。在服用索拉非尼耐药的情况下，换用瑞戈非尼可以使患者的生存期延长2.8个月。是否医保：该药由拜耳制药公司研制，2017年3月在中国获批上市，目前已经纳入国家乙类医保目录。（40mg/4ml）。

2、卡博替尼（XL184）

卡博替尼也是治疗晚期肝癌的二线药物，经索拉非尼治疗后出现耐药的肺癌患者，可使用卡博替尼来延长生存时间。靶点包括有VEGFR1/2/3、TYRO3、ROS、UFO、TIE2、c-Met、HGFR、KIT、NTRK2、RET。服用卡博替尼的患者，中位生存期在10.7个月左右。接受卡博替尼治疗的晚期肝癌患者生存期明显延长，死亡风险下降了37%。客观有效率大约为5%。是否医保：该药于2012年在美国首批，目前还未在中国上市，不过国内有仿制药在研。

3、雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是一种血管内皮细胞生长因子受体2的拮抗剂。它可以特异性结合VEGFR-2，并阻断VEGF配体，VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D的配位。因此，雷莫芦单抗可以抑制由配体激发的VEGFR-2的激活，从而抑制配体诱导的增殖以及人类内皮细胞的迁移。

作为单一药物，雷莫芦单抗用于治疗甲胎蛋白≥400ng/mL且之前已使用索拉非尼治疗过的肝细胞癌患者。