阿比特龙/泽珂介绍

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阿比特龙/泽珂(ABIRATERONE)是一种选择性、亲和力均较强的不可逆靶向细胞色素酶P450（CYP）17抑制剂。CYP17-a1酶是一种能够调节患者体内雄激素合成的限速酶，这种限速酶存在于患者体内的PCa细胞中，从理论上来说，对CYP17-a1酶进行有效抑制对PCa的治疗有一定效果，阿比特龙对CYP17-a1酶活性具备的选择性抑制作用可阻断肾上腺来源，避免睾酮转化为双氢睾酮，减少睾丸来源的雄激素生成，实现抑制肿瘤生长的目的。

【药物相互作用】

体外研究用人肝微粒体显示阿比特龙是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂和CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂。

在一项在体内药物-药物相互作用试验中，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍，当每天给予右美沙芬30 mg与醋酸阿比特龙1,000 mg、(加泼尼松5 mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan]的AUC，右美沙芬的活性代谢物，增加接近1.3倍[见药物相互作用]。

在一项临床研究确定醋酸阿比特龙1,000 mg每天(加泼尼松5 mg每天2次)对单次100 mg剂量CYP1A2底物茶碱[theophylline]的影响，未观察到茶碱全身暴露增加。

阿比特龙在体外是CYP3A4的底物。尚未在体内评价强CYP3A4抑制剂或诱导剂对阿比特龙药代动力学的影响。应避免CYP3A4的强抑制剂和诱导剂或谨慎使用[见药物相互作用]。

QT延长

在一项多中心，开放，单-组试验中，33例转移CRPC患者在进餐前至少1小时或后2小时接受口服ZYTIGA剂量1,000 mg每天1次与泼尼松5 mg口服每天2次联用。评估至疗程2第2天显示QTc间期从基线无大变化(即，>20 ms)。但是，由于研究设计限制QTc间期小增加(即，<10 ms)不能排除由于醋酸阿比特龙。

毒理学

癌发生, 突变发生,和生育力受损

未曾进行长期动物研究评价醋酸阿比特龙的致癌性潜能。

在微生物突变发生(Ames)试验中醋酸阿比特龙和阿比特龙不诱导突变和在体外细胞遗传试验用原代人淋巴细胞和在在体内大鼠微核试验都不致染色体断裂。

未用醋酸阿比特龙进行发育或生殖毒理学研究。在大鼠(13-和26-周)和猴(39-周)研究中，在大鼠中≥50 mg/kg/day和在猴中≥250 mg/kg/day时观察到萎缩, 无精虫/精子减少症，和生殖系统增生和与阿比特龙的抗雄激素的药理学活性一致[见非临床毒理学]。在大鼠中和猴基于AUC，分别人临床暴露接近1.14和0.6倍观察到这些效应。

动物毒理学和/或药理学

在大鼠中在13-和26-周研究和在猴中13-和39-周研究中，用醋酸阿比特龙基于AUC接近一半人临床暴露时发生循环睾丸酮水平减低。其结果，在雄性和雌性生殖系统，肾上腺腺体，肝，垂体(近大鼠)，和雄性乳腺腺体观察到器官重量减低和毒性。生殖器官中的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理学活性一致。在大鼠中在26周开始在>50 mg/kg/day(基于AUC人临床暴露1.14×倍)观察到依赖剂量增加白内障。在39-周猴研究中，更高剂量(基于AUC临床暴露2×倍)未观察到白内障。伴随醋酸阿比特龙所有其它毒性可逆或在恢复期后4周部分解决。

临床研究

在一项随机化，安慰剂-对照，多中心3期临床试验中，在既往曾接受含多烯紫杉醇化疗有转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中评估ZYTIGA的疗效和安全性。总共1195例患者被随机化2:1至接受或ZYTIGA口服剂量1,000 mg每天1次用泼尼松联用5 mg口服每天2次(N=797)或安慰剂每天1次加泼尼松5 mg口服每天2次(N=398)。患者随机化至或组被继续治疗直至疾病进展(被定义为PSA增加超过患者基线/最低值的25％与方案-定义的放射影像学进展和症状性或临床进展在一起)，开始新治疗，不能接受的毒性或撤药。本试验排除为前列腺癌治疗既往用酮康唑[ketoconazole]和肾上腺或垂体疾病史患者。

治疗组间.下列患者人口统计指标和基线疾病特征被平衡。中位年龄为69岁(范围39-95)和种族分布为93.3％高加索人，3.6％黑人，1.7％亚裔，和1.6％其它。纳入的89％患者有ECOG体力状态评分0-1和45％有简明疼痛量表评分≥ 4(在前24小时过程患者报道的最痛)。90％患者有骨转移和30％有累及内脏。70％患者有疾病进展放射影像证据和30％只有PSA进展。70％患者既往曾接受一种细胞毒化疗方案和30％接受两种方案。.

在552例死亡后进行方按预先指定中期分析和用ZYTIGA治疗患者相比较安慰剂组患者显示统计显著总生存改善(表3和图1)。观察到当775例死亡时进行更新生存分析(对最终分析计划死亡数的97％)。从这个分析得到的结果与中期分析结果一致(表3)。

最后，医起记录网（一起记录网）提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。

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