睿妥/塞普替尼介绍

2022年9月30日，抗肿瘤药物睿妥®（塞普替尼，Selpercatinib）获国家药监局批准上市。 是全球首个获批的高选择性RET抑制剂，可抑制多种RET变异。 用于治疗RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌的成年患者、需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上的儿童患者以及需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上的儿童患者。

接下来，医起记录网（一起记录网）和大家分享一下这款药物的信息（仅供参考）。

【临床药理-药代动力学】

【临床试验】）。尚未确定在 12 岁以下的儿童中本品用于这些适应症的安全性和有效性。

尚未确定本品在儿童患者其他适应症的安全性和有效性（参见【适应症】）。

应对生长板开放的青少年患者的生长板进行监测。根据生长板异常的严重程度和个体风险获益评估，考虑暂停或终止治疗。

【药物相互作用】

其他药物对本品的影响

抗酸剂

将本品与抗酸剂联合用药会降低本品血浆浓度 （参见【临床药理-药代动力学】），这可能会降低本品的抗肿瘤活性。

避免将本品与 PPI、H2受体拮抗剂或局部作用的抗酸剂联合用药。如无法避免，将本品与食物同服（当与 PPI 联合用药时），或改变其服药时间（当与 H2 受体拮抗剂或局部作用的抗酸剂联合用药时）（参见【用法用量】）。

强效 CYP3A 抑制剂

将本品与强效 CYP3A抑制剂联合用药会升高本品血浆浓度 （参见【临床药理-药代动力学】），这可能会增加本品不良反应的风险，包括 QTc 间期延长。

避免本品与强效 CYP3A抑制剂联合用药。如果不能避免与强效 CYP3A抑制剂联合用药，降低本品剂量，并更频繁地通过 ECG 监测 QT 间期 （参见【用法用量】【注意事项】）。

强效和中效 CYP3A 诱导剂

本品与强效或中效 CYP3A诱导剂联合用药会降低本品血浆浓度 （参见【临床药理-药代动力学】），这可能会降低本品的抗肿瘤活性。

避免本品与强效或中效 CYP3A 诱导剂联合用药。

本品对其他药物的影响

CYP2C8 和 CYP3A 底物

本品是中效 CYP2C8 抑制剂和弱效 CYP3A 抑制剂。将本品与 CYP2C8 和 CYP3A 底物联合用药会升高其血浆浓度 （参见【临床药理-药代动力学】），这可能会增加与这些底物相关的不良反应风险。避免将本品与浓度的微小变化可能会引起不良反应增多的CYP2C8 和 CYP3A底物联合用药。如无法避免，请遵循 CYP2C8 和 CYP3A底物批准的产品说明书的建议服药。

导致QT间期延长的药物

本品与 QTc 间期延长有关 （参见【注意事项】【药理毒理】）。对于需要和已知会延长QT 间期的药物进行联合用药的患者，应更频繁地采用 ECG 监测 QT 间期。

【临床药理】

药效学

暴露–反应关系

尚未对本品暴露–反应关系和药效学反应的时间过程进行完全表征。

心脏电生理学

在一项健康受试者开展的全面 QT 研究中评价了本品对 QTc 间期的影响。患者在服用本品 160 mg 每日 2 次后，在平均稳态血药浓度最大值（Cmax）时观察到的 QTc 的最大平均延长时间预计为 10.6 毫秒（90%置信区间上限：12.1 毫秒）。QTc 的延长具有浓度依赖性。

药代动力学

在局部晚期或转移性实体瘤患者服用本品 160 mg 每日 2 次后，评价了本品的药代动力学。在 20 mg 每日 1 次至 240 mg 每日 2 次 [推荐最大每日总剂量的 0.06 至 1.5 倍] 的剂量范围内，本品稳态 AUC 和 Cmax以略高于与剂量成比例的方式升高。

服用本品160 mg每日2次大约7天后达到稳态，其中位蓄积比为3.4。本品平均稳态Cmax为 2,980 ng/mL（变异系数 CV%=53%），AUC0-24h为 51,600 ng*h/mL（CV%=58%）。

吸收

本品的中位tmax为2小时。健康受试者中本品的平均绝对生物利用度为73%（60%至82%）。

食物效应

健康受试者服用高脂餐（大约900卡路里，58 克碳水化合物、56 克脂肪和 43 克蛋白质）后，未观察到本品 AUC 或 Cmax存在具有临床意义的差异。

分布

本品的表观分布容积（Vss/F）为 191 L。

本品的体外蛋白结合率为 96%，且与浓度无关。血液与血浆的浓度比为 0.7。

消除

患者中本品的表观清除率（CL/F）为6 L/h，健康受试者口服本品后，半衰期为32小时。

代谢

本品主要通过 CYP3A4 代谢。健康受试者单次口服放射性标记的本品 160 mg 后，其原型占血浆中放射性药物浓度的 86%。

排泄

健康受试者单次口服放射标记的本品 160 mg后，69%的给药剂量在粪便中回收（14%为原型药物），24%在尿液中回收（12%为原型药物）。

特殊人群

本品的表观分布容积和清除率随着体重的增加而增加（27 kg 至 177 kg）。

根据年龄（15至90岁）、性别和轻度、中度或重度肾功能不全（eGFR≥15至89 mL/min），未观察到本品的药代动力学存在具有临床意义的差异。尚未对 ESRD 对本品药代动力学的影响进行研究。

肝功能不全患者

与肝功能正常的受试者相比，轻度（总胆红素小于或等于 ULN，且 AST 大于 UNL，或总胆红素大于 1 至 1.5 倍 ULN 且伴任何 AST）、中度（总胆红素大于 1.5 至 3 倍 ULN 且伴任何 AST）和重度（总胆红素大于 3 至 10 倍 ULN 且伴任何 AST）肝功能不全患者中本品 AUC0-INF分别升高 7%、32%和 77%。

【药理毒理】

药理作用

塞普替尼为激酶抑制剂，可抑制野生型 RET、多种 RET 突变亚型以及 VEGFR1 和VEGFR3，IC50 值范围为 0.92 nM 至 67.8 nM。在其他酶试验中，塞普替尼在临床可及的较高浓度下可抑制 FGFR1、2 和 3。在细胞试验中，塞普替尼抑制 RET 的浓度比 FGFR1和 2 低约 60 倍，比 VEGFR3 低约 8 倍。

RET 的某些点突变或 RET 与染色体多种其它部分可译融合的染色体重排均可产生组成型激活的嵌合 RET 融合蛋白，可作为致癌驱动因子促进肿瘤细胞系的细胞增殖。在体外和体内肿瘤模型中，塞普替尼在基因融合和突变（包括 CCDC6-RET、KIF5B-RET、RET V804M 和 RET M918T）引起 RET 蛋白组成型激活的细胞中可见抗肿瘤活性。此外，塞普替尼 在颅内植入患者来源的 RET 融合阳性肿瘤的小鼠中可见抗肿瘤活性。

毒理研究

遗传毒性

塞普替尼的 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性。在浓度大于7 倍人用剂量的 Cmax（160 mg，每日 2 次）时，塞普替尼的大鼠体内微核试验为阳性。

生殖毒性

一般毒理学试验中，雄性大鼠和小型猪在塞普替尼的暴露量约为人推荐剂量的临床暴露量（基于 AUC）的 0.4 倍（大鼠）和 0.1 倍（小型猪）时，可见与附睾腔内细胞碎片及精子减少有关的睾丸变性。一项专门的雄性大鼠生育力试验中，雄性大鼠在与未经治疗的雌性大鼠交配之前，连续 28 天给予塞普替尼，剂量高达 30 mg/kg/日（以 AUC 计，约为临床剂量 160 mg 每日 2 次的 2倍），未见对交配或对生育力产生明显影响。雄性大鼠在≥3 mg/kg 的剂量下（以 AUC 计，约为临床剂量 160 mg 每日 2 次的 0.2 倍）可见剂量依赖性的睾丸生殖细胞耗竭和精子细胞滞留增加，30 mg/kg 剂量下伴随精子形态改变。

一项专门的雌性大鼠生育力试验中，雌性大鼠从交配前 15 天至妊娠第 7 天给予塞普替尼，75 mg/kg 剂量下（以 AUC 计，约相当于临床剂量 160 mg 每日 2 次）可见发情周期数减少，尽管塞普替尼对交配行为或妊娠能力未见明显影响，但 75 mg/kg 剂量组一半雌性大鼠的所有胚胎未能存活，相同剂量水平下，有胚胎存活的雌性大鼠可见着床后丢失增加。一项小型猪 3 个月一般毒理学试验中，15 mg/kg 剂量下（以 AUC 计，约为临床剂量160 mg 每日 2 次的 0.3 倍）可见黄体减少或缺失，≥ 2 mg/kg 剂量下（以 AUC 计，约为临床剂量 160 mg 每日 2 次的 0.07 倍）可见黄体囊肿。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予塞普替尼 ≥100 mg/kg（以AUC计，约为临床剂量160 mg 每日 2 次的 3.6 倍），导致 100%的着床后丢失，50 mg/kg（以 AUC 计，约相当于临床剂量 160 mg 每日 2 次）剂量下，8 只雌性动物中有 6 只可见 100% 的早期胚胎吸收，其余2 只雌性动物可见高水平的早期胚胎吸收，2 窝中仅有 3 只活胎仔，所有活胎仔均可见体重减少和畸形（2 只短尾，1 只小鼻以及胸颈部局部水肿）。

致癌性

塞普替尼尚未进行致癌性试验。

其它毒性

一项 4 周一般毒理学试验中，大鼠在暴露量约≥3 倍人体暴露量（临床剂量 160 mg 每日 2 次）的剂量下可见骨骺增生和牙齿发育不良的迹象。一项 13 周一般毒理学试验中，小型猪在 15 mg/kg（以 AUC 计，约为临床剂量160 mg 每日2 次的 0.3 倍）高剂量下，可见骺板厚度微小至显著增加的迹象。4 周和13 周毒理试验中，大鼠在高剂量（以AUC 计，约为临床剂量160 mg 每日2次的1.5 倍）下出现咬合不良和牙齿变色，恢复期内未见恢复。

最后，医起记录网（一起记录网））提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。