达雷妥尤单抗/兆珂介绍

Darzalex Faspro是达雷妥尤单抗（Darzalex，兆珂®）的一种皮下注射（SC）制剂。适用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。接下来，医起记录网（一起记录网）和大家分享一下这款药物的信息（仅供参考）。

【药物相互作用】

尚未进行药物相互作用研究。

作为 IgG1κ 单克隆抗体，达雷妥尤单抗原型的肾排泄和肝酶介导的代谢并非主要的清除途径。因而预计药物代谢酶的变化不会影响达雷妥尤单抗的清除。由于对 CD38 独特表位的高亲和力，预计达雷妥尤单抗不会改变药物代谢酶。

【药理毒理】

药理作用：CD38为一种造血细胞表面表达的跨膜糖蛋白（48kDa），包括多发性骨髓瘤细胞和其它细胞及组织；CD38具有多种功能，例如受体介导的粘附、信号转导以及环化酶、水解酶的活性调节。达雷妥尤单抗是一种能与 CD38 结合的IgG1κ人源化单克隆抗体，可直接通过Fc介导的交联诱导的细胞凋亡作用，也可通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）等免疫介导的肿瘤细胞溶解作用，抑制表达CD38的肿瘤细胞的生长。达雷妥尤单抗可降低髓源性抑制细胞（CD38+MDSCs）、调节T细胞（CD38+Tregs）和B细胞（CD38+Bregs）水平。

NK细胞表达CD38，对达雷妥尤单抗介导的细胞溶解作用敏感。达雷妥尤单抗给药后，外周血和骨髓中的总NK细胞（CD16+CD56+）和活化NK细胞（CD16+CD56dim）的绝对计数以及百分比可见降低。

达雷妥尤单抗为大分子蛋白，直接与离子通道相互作用的可能性较小。尚无非临床或临床数据提示达雷妥尤单抗存在潜在的心室去极化延迟作用。

毒理研究

遗传毒性：达雷妥尤单抗尚未进行遗传毒性研究。

生殖毒性：达雷妥尤单抗尚未进行生殖毒性研究。CD38基因敲除小鼠出生时可见骨密度降低，5个月后可恢复。

致癌性：达雷妥尤单抗尚未进行致癌性研究。

【药代动力学】

在接受达雷妥尤单抗 0.1 mg/kg-24 mg/kg 静脉输注的复发和难治性多发性骨髓瘤患者中评价了达雷妥尤单抗的药代动力学（PK）。

在1-24mg/kg的各队列中，首次给药后的药物血清浓度峰值（Cmax）大致随剂量增加而成比例增加，药物的分布容积与初始分布至血浆房室中的容积一致。每周一次，末次输注后，Cmax增加的比例大于剂量增加的比例，这符合靶点介导的药物处置。AUC 的增加比例高于剂量增加比例，清除率（CL）随着剂量的增加而降低。这些观察结果表明，在较高剂量下，CD38 趋于达到饱和之后，靶点结合清除的影响降至最低，达雷妥尤单抗的清除率因而接近内源性 IgG1 的线性清除率。多次给药后的清除率也降低，这可能与肿瘤负荷降低有关。

终末半衰期随着剂量的增加和重复给药而增加。首次给予16mg/kg剂量后，估计达雷妥尤单抗的终末半衰期均值（标准差[SD]）为9（4.3）天。达雷妥尤单抗16mg/kg末次给药后的终末半衰期估计值有所增加，但是数据不足无法可靠估算。根据群体PK的分析结果，与非特异性线性消除相关的半衰期均值（SD）约为18（9）天；可以预期，该终末半衰期也是靶点介导的清除完全饱和后以及达雷妥尤单抗重复给药后的半衰期。

采用推荐的治疗方案（剂量为16mg/kg），在每周给药周期结束时，血清Cmax的均值（SD）为 915（410.3）μg/mL，约为首次输注后的 2.9 倍。每周给药周期结束时，给药前血清（谷）浓度均值（SD）为 573（331.5）μg/mL。

开发了达雷妥尤单抗的群体PK模型，以描述达雷妥尤单抗的PK特征，并评估协变量对达雷妥尤单抗在多发性骨髓瘤患者中处置的影响。

基于临床试验中223例接受达雷妥尤单抗单药治疗的患者数据，群体PK分析结果表明，在按照每4周给药进入大约第5个月时（到第21次输注时），达雷妥尤单抗血清浓度达到稳态，稳态时Cmax与首次给药后的Cmax比值的均值（SD）为1.6（0.5）。中央室分布容积均值（SD）为56.98（18.07）mL/kg。

根据群体PK分析结果，体重被确定为是对达雷妥尤单抗清除率有统计学意义的协变量。因此，对于多发性骨髓瘤患者而言，根据体重给药是一种适合的给药策略。

在1309例多发性骨髓瘤患者中，对推荐给药方案进行了达雷妥尤单抗药代动力学模拟。模拟结果证实，除了治疗第一天的 PK 特征外，首次给药时分两次给药和单次给药的PK特征相似。

在22例既往接受至少2线全身性治疗方案失败的复发性或难治性多发性骨髓瘤中国受试者中评估了达雷妥尤单抗单药治疗的药代动力学特征（MMY1003），研究结果表明，达雷妥尤单抗单药治疗的药代动力学暴露量在中国受试者中与非中国受试者（GEN501 和 MMY1002）中基本相当。群体药代动力学仿真结果同样表明，在推荐的单药给药方案下，达雷妥尤单抗的预计暴露量在中国受试者中与非中国受试者中基本一致。

最后，医起记录网（一起记录网）提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。

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