颂狄多/氘可来昔替尼介绍

颂狄多®（氘可来昔替尼片）是全球首个且目前唯一获批的酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂，作为1类创新药于2023年10月获得国家药品监督管理局批准，用于治疗适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者。

接下来，医起记录网（一起记录网）和大家分享一下这款药物的信息（仅供参考）。

【药物相互作用】

尚未发现明确的药物相互作用，已开展的药物相互作用研究见【临床药理】。

【临床药理】

药效学

在银屑病患者中，氘可来昔替尼以剂量依赖性方式降低银屑病皮肤中的银屑病相关基因的表达，包括 IL-23 通路和 I 型 IFN 通路调节基因的降低。持续 16周给予每日一次治疗后，氘可来昔替尼使 IL-17A、IL-19 和 β-防御素水平分别降低 47％-50％、72％和 81％-84％。尚不清楚这些药效学标志物与氘可来昔替尼临床作用机制之间的关系。

心脏电生理学

当银屑病患者给药剂量为推荐剂量 6mg（每日一次）的 6 倍时，SOTYKTU未导致 QTc 间期出现具有临床意义的延长。

药代动力学

健康受试者口服给药后，氘可来昔替尼血浆 Cmax 和 AUC 在 3mg 至 36mg（获批推荐剂量的 0.5 至 6 倍）剂量范围内成比例增加。在健康受试者中，每天服用一次后，氘可来昔替尼的药物蓄积＜1.4 倍。氘可来昔替尼及其活性代谢物BMT-153261 的 PK 在健康受试者和银屑病受试者之间相当。以 6mg 每日一次给药时，氘可来昔替尼的稳态 Cmax 和 AUC0-24 分别为 45ng/mL 和 473ng⸱hr/mL。以6mg 每日一次给药时，氘可来昔替尼活性代谢物 BMT-153261 的稳态 Cmax 和AUC0-24 分别为 5ng/mL 和 95ng⸱hr/mL。

吸收

在健康受试者中，氘可来昔替尼的绝对口服生物利用度为 99％，中位 Tmax范围为 2 至 3 小时。

食物影响

在摄入高脂肪、高热量膳食（共 951kcal，分配情况大约为 52％脂肪、33％碳水化合物和 15％蛋白质）后，未发现氘可来昔替尼的药代动力学存在具有临床意义的差异。与食物同服时，氘可来昔替尼的 Cmax 和 AUC 分别降低约 24％和11％，Tmax 延长 1 小时。与食物同服时，BMT-153261 的 Cmax 和 AUC 分别降低约 23％和 10％，Tmax 延长 2 小时。

分布

氘可来昔替尼稳态分布容积为 140L。氘可来昔替尼蛋白结合率为 82％-90％，血液-血浆浓度比为 1.26。

消除

氘可来昔替尼的终末半衰期为 10 小时。氘可来昔替尼的肾脏清除率范围为27-54mL/min。

代谢

氘可来昔替尼通过 CYP1A2 代谢，形成主要代谢物 BMT-153261，也可通过CYP2B6、CYP2D6、CES2 和 UGT1A9 代谢。

氘可来昔替尼活性代谢物 BMT-153261 的活性与母体药物相当，但 BMT-153261 的循环暴露量约占总药物相关组分全身暴露量的 20％。

排泄

在放射性标记的氘可来昔替尼单次给药后，尿液和粪便中回收的原形药物分别占给药剂量的 13％和 26％。在尿液和粪便中 BMT-153261 检出水平分别约为给药剂量的 6％和 12％。

特殊人群

肾损伤

与肾功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m2）的受试者相比，轻度（60mL/min/1.73m2≤eGFR＜90mL/min/1.73m2）和中度（30mL/min/1.73m2≤eGFR＜60mL/min/1.73m2）肾损伤患者中的氘可来昔替尼Cmax 分别低 14％和高6％；在重度（eGFR＜30mL/min/1.73m2）肾损伤和接受透析的ESRD（eGFR＜15mL/min/1.73m2）患者中，未观察到Cmax 的变化。与肾功能正常的受试者相比，轻度肾损伤患者的氘可来昔替尼 AUC0-inf无变化，但在中度、重度和接受透析的ESRD 患者中分别高 39％、28％和 34％。

与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度、重度肾损伤患者和接受透析的ESRD 患者的 BMT-153261 Cmax 分别低 11％、低 8％、高 28％和高 9％。与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度、重度肾损伤患者和接受透析的 ESRD 患者的BMT-153261 AUC0-inf 分别低 2％、高 24％、高 81％和高 27％。

透析不能显著清除体循环中的氘可来昔替尼（每次透析清除 5.4％的剂量）。

肝损伤

与肝功能正常的受试者相比，轻度（Child-Pugh A 级）、中度（Child-Pugh B 级）和重度（Child-Pugh C 级）肝损伤患者的氘可来昔替尼 Cmax 分别高 4％、10％和 1％。与肝功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肝损伤患者的氘可来昔替尼 AUC0-inf分别高 10％、40％和 43％。

与肝功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肝损伤患者的 BMT-153261 Cmax 分别低 25％、59％和 79％。与肝功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肝损伤患者的BMT-153261 AUC0-inf分别低3％、20％和50％（见【用法用量】）。

体重、性别、人种和年龄

体重、性别、人种和年龄未对氘可来昔替尼暴露量产生有临床意义的影响。

药物相互作用研究

临床试验

与以下药物联合给药时，未观察到氘可来昔替尼的药代动力学存在具有临床意义的差异：环孢素（双重 Pgp/BCRP 抑制剂）、氟伏沙明（CYP1A2 抑制剂）、利托那韦（CYP1A2 诱导剂）、二氟尼柳（UGT1A9 抑制剂）、乙胺嘧啶（OCT1抑制剂）、法莫替丁（H2 受体拮抗剂）或雷贝拉唑（质子泵抑制剂）。

与氘可来昔替尼联合给药时，未观察到以下药物的药代动力学存在具有临床意义的差异：瑞舒伐他汀、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯（MMF）或口服避孕药（醋酸炔诺酮和炔雌醇）。

体外研究

细胞色素 P450（CYP）酶：氘可来昔替尼不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP3A4 的抑制剂。氘可来昔替尼不是 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A4 的诱导剂。

羧酸酯酶（CES）：氘可来昔替尼不是 CES2 的抑制剂。

尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）：氘可来昔替尼不是 UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9 或 UGT2B7 的抑制剂。

转运蛋白：氘可来昔替尼是 Pgp、BCRP 和 OCT1 的底物，但不是 OATP、NTCP、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 或 MATE2K 的底物。氘可来昔替尼是BCRP 和 OATP1B3 的抑制剂，但不是 Pgp、OATP1B1、NTCP、BSEP、MRP2、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1 或 MATE2-K 的抑制剂。

中国人群药代动力学

在一项中国 I 期药代动力学研究 IM011053 中，通过非房室模型分析方法评估了中国健康受试者接受氘可来昔替尼单次给药和多次给药（每日一次）15 天口服 6mg 和 12mg 的药代动力学特征。中国健康受试者的药代动力学特征与全球研究中观察到的药代动力学特征相似，氘可来昔替尼在中国健康受试者中表现出快速吸收、适度蓄积且暴露量呈剂量相关性。此外，通过群体药代动力学方法评估了氘可来昔替尼的药代动力学特征，分析中包含了在中国健康受试者中进行的 IM011053 研究和一项以中国人群为主的在中重度斑块状银屑病受试者中 6mg每日一次给药的 III 期研究 PSO-3。在中国、非中国亚洲和非亚洲中重度斑块状银屑病受试者中，氘可来昔替尼的暴露量相当。

【药理毒理】

药理作用

氘可来昔替尼是酪氨酸激酶 2（TYK2）抑制剂。TYK2 是 Janus 激酶（JAK）家族成员。氘可来昔替尼与 TYK2 的调节结构域结合，稳定酶的调节和催化结构域之间的抑制性相互作用，从而引起受体介导的 TYK2 激活及其下游的信号转导和转录激活物（STAT）激活发生变构抑制，如细胞试验所示。JAK 激酶（包括 TYK2）作为一对同源或异二聚体在 JAK-STAT 通路中发挥作用。TYK2与JAK1 配对可介导多种细胞因子途径，也可与 JAK2 配对以传递信号。目前 TYK2酶抑制与治疗成人中度至重度斑块状银屑病的疗效之间的确切机制尚不明确。

毒理研究

遗传毒性

氘可来昔替尼 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验和大鼠体内外周血微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠经口给予氘可来昔替尼剂量高达 50mg/kg/天[以暴露量（AUC）计，为人最大推荐剂量（MRHD）的 224 倍]，对生殖参数（交配、生育力和精子形态）或子代早期胚胎发育未见影响。雌性大鼠经口给予氘可来昔替尼剂量高达50mg/kg/天（以 AUC 计，为 MRHD 的 171 倍），对交配、生育力或早期胚胎参数未见影响。

大鼠和兔于器官发生期分别经口给予氘可来昔替尼 5、15、75mg/kg/天和 1、3、10mg/kg/天。两种属中均未见胚胎致死性或致畸性。这些剂量下母体暴露量（AUC）可达 MRHD 下暴露量的 266 倍（大鼠）和 91 倍（兔）。

在围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予氘可来昔替尼 5、15 或 50mg/kg/天。50mg/kg/天剂量下，F1 代仔鼠离乳前体重增长下降；离乳后体重逐渐恢复至对照组仔鼠的正常水平。50mg/kg/天（以 AUC 计，为 MRHD 的 110 倍）剂量下未见母体毒性。≤15mg/kg/天（以 AUC 计，为 MRHD的 19 倍）剂量下未见子代出现与给药相关的出生后发育、神经行为学或生殖方面的不良影响。

大鼠于哺乳期（产后第 8 至 12 天）单次经口给予 5mg/kg 放射性标记的氘可来昔替尼，哺乳大鼠的乳汁中存在氘可来昔替尼和/或其代谢物。

致癌性

在大鼠2年和Tg.rasH2小鼠6个月研究中评估了氘可来昔替尼的致癌潜力。雄性或雌性大鼠经口给予氘可来昔替尼高达 15mg/kg/天（以 AUC 计，为 MRHD的 51 倍）剂量时未见致瘤性证据。雄性或雌性 Tg.rasH2 小鼠经口给予氘可来昔替尼高达 60mg/kg/天剂量时未见致瘤性证据。

最后，医起记录网（一起记录网））提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。