乐复诺/利特昔替尼介绍

乐复诺是一种双通道选择性酶(JAK/TEC)抑制剂,用于12岁以上青少年和成人重度斑秃患者。

利特昔替尼获批基于一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb/III期ALLEGRO研究，该研究旨在评估Ritlecitinib治疗12岁及以上斑秃患者（n=718）的疗效和安全性。入组患者至少有50%的头发因斑秃而脱落，包括全秃（头发全部脱落）和普秃（全身毛发均脱落）患者，并且已持续6个月至10年的斑秃发作。患者随机接受每日1次Ritlecitinib 30mg或50mg（接受或不接受1个月的初始治疗：每日1次利特昔替尼 200mg）、利特昔替尼 10mg或安慰剂治疗。23%接受50mg利特昔替尼治疗的患者在6个月后头皮毛发覆盖达80%或以上（SALT≤20），而此数值在安慰剂组仅为1.6%。青少年（12-17岁）和成人（18岁及以上）使用利特昔替尼的疗效和安全性一致。在安全性方面，至少4%使用利特昔替尼的患者所报告最常见不良事件（AE）包括头痛、腹泻、痤疮、皮疹和荨麻疹。

接下来，医起记录网（一起记录网）和大家分享一下这款药物的信息（仅供参考）。

【临床药理】

药效学

淋巴细胞亚群

在斑秃受试者中，利特昔替尼治疗与淋巴细胞绝对值、T 淋巴细胞（CD3）和 T 淋巴细胞亚群（CD4 和 CD8）的早期剂量依赖性减少有关。另外，NK 细胞（CD16/56）出现早期剂量依赖性减少，稳定保持在一个稍低水平下至第 48 周。在 50 mg QD 剂量给药早期观察到中位淋巴细胞水平降低，之后保持稳定至第48 周。所有治疗组均未观察到 B 淋巴细胞（CD19）的变化。

心脏电生理学

斑秃受试者接受 50 mg 每日一次平均最大暴露量的 12 倍剂量时，对 QTc 间期无临床相关影响。

药代动力学

在不超过 200 mg 的剂量范围内，利特昔替尼 AUC0-tau 和 Cmax 随着剂量的增加而大致成正比增加。大约在第 4 天达到稳态。

吸收

利特昔替尼绝对口服生物利用度约为 64%。口服给药后 1 小时内达到血浆峰浓度。

食物的影响

食物对利特昔替尼的系统暴露量不存在有临床意义的影响。利特昔替尼 100 mg 胶囊与高脂食物同服导致利特昔替尼 Cmax 降低约 32% 和 AUCinf 增加11%。在临床试验中，利特昔替尼随餐同服或不同服均可（参见【用法用量】）。

分布

静脉给药后，利特昔替尼的分布容积约为 74 L，约有 14% 的循环利特昔替尼与血浆蛋白结合。利特昔替尼的全血/血浆分布比为 1.62。

消除

利特昔替尼的平均终末消除半衰期范围为 1.3-2.3 小时。

代谢

利特昔替尼的代谢由多种途径介导，其中无任何单一途径的代谢贡献占总代谢的 25% 以上。这些途径包括：

谷胱甘肽 S-转移酶 (GST)：胞质 GST A1/3、M1/3/5、P1、S1、T2、Z1 和微粒体 GST 1/2/3

CYP 酶（CYP3A、CYP2C8、CYP1A2 和 CYP2C9）

排泄

约 66% 的放射性标记利特昔替尼经尿液排泄，20% 经粪便排泄。约 4% 的利特昔替尼剂量以原型药经尿液排泄。

在一项纳入 9 例中国健康受试者（18 至 55 岁，含）的 PK 研究中，利特昔替尼 200 mg 单次和多次给药后，吸收迅速，中位 Tmax分别为 0.5 和 0.75 小时。单次给药和多次给药后的平均终末半衰期（t1/2）分别为 1.7 和 1.9 小时。

特殊人群

群体 POPPK 分析结果表明，与 70 kg 个体相比，体重较低（47 kg）的受试者在稳态时的 AUCtau增加 45%，Cmax增加 52%；体重较高（101 kg）的受试者在稳态时的 AUCtau 下降 30%，Cmax 下降 32%。暴露反应关系分析显示，与男性亚组相比，女性亚组的预测第 12 个月应答率略高（分别为 54.4%和 46.7%）；青少年相对于成人的预测第 12 个月应答率略高（分别为 54.7%和 50.9%）。这可能是因为亚组中由于体重导致的暴露差异和 AT/AU 患者比例不同。与男性人群相比，女性人群具有更高的暴露量（Cavg,ss 分别为 58 ng/mL 和 41 ng/mL）和更低的AT/AU 比例（分别为 40%和 46%）；青少年的 PK 暴露量略高于成人（Cavg,ss 分别为 54 ng/mL 和 51 ng/mL）且青少年的 AT/AU 比例低于成人（分别为 36%和43%）。

肾功能损害患者

重度肾功能损害（eGFR <30 mL/min）受试者中观察到的 AUC24 比肾功能正常的匹配受试者的 AUC24 高 55.2%。认为该差异不具有临床意义。尚未在轻度（eGFR 60 至 <90 mL/min）或中度（eGFR 30 至 <60 mL/min）肾功能损害患者中研究利特昔替尼，因为预期这些患者中的利特昔替尼暴露量不会出现有临床相关的增加。使用调整肾病患者饮食（MDRD）公式估算患者的 eGFR 和肾功能状态分类。尚未在 ESRD 或接受肾移植的患者中研究利特昔替尼。

肝功能损害患者

与肝功能正常患者相比，中度（Child Pugh B 级）肝功能损害患者的利特昔替尼 AUC24 增加 18.5%。尚未在轻度（Child Pugh A 级）肝功能损害患者中研究利特昔替尼，因为预期这些患者中的利特昔替尼暴露量不会出现有临床相关的增加。

尚未在重度（Child Pugh C 级）肝功能损害患者中研究利特昔替尼，不建议将其用于这些患者（参见【用法用量】）。

【药理毒理】

药理作用

利特昔替尼为激酶抑制剂，通过阻断三磷酸腺苷（ATP）结合位点，不可逆地抑制 Janus 激酶 3 （JAK3） 和肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶（TEC）激酶家族。在细胞水平，利特昔替尼抑制由 JAK3 依赖性受体介导的细胞因子诱导的 STAT 磷酸化。此外，利特昔替尼可抑制依赖于 TEC 激酶家族成员的免疫受体信号传导。目前尚不清楚抑制特定 JAK 或 TEC 家族酶与治疗效果的相关性。

毒理研究

遗传毒性

利特昔替尼 Ames 试验结果为阴性。利特昔替尼人淋巴母细胞体外微核试验结果为阳性，体外机制研究表明，利特昔替尼通过非整倍体机制诱导微核。在大鼠体内骨髓微核试验中，在相当于 130 倍人最大推荐剂量的暴露量（以游离药物AUC 计）下，未见非整倍体诱变或染色体断裂。

生殖毒性

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠经口给予利特昔替尼，给药剂量为 200 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 55 倍）时可见对雄鼠生育力产生影响：与给予利特昔替尼的雄鼠交配的未给药雌鼠中，可见着床前丢失增加导致着床位点数量减少，相应地窝仔数减少。给药剂量为 60 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 14 倍）时未见对雄鼠生育力有不良影响。在任何剂量下均未见对雄鼠精子形成（精子计数、精子生成速率、活力和形态）和雌鼠生育力的影响。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6~17 天经口给予利特昔替尼，给药剂量为 175 和/或 325mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 49 倍）时可见胎仔骨骼畸形和变异，包括椎骨和肋骨畸形以及指骨、椎骨、肋骨和胸骨发育变异；在≥175 mg/kg/天剂量下可见胎仔体重下降，在325mg/kg 剂量下还可见母体体重下降；给药剂量为 75 mg/kg (以游离药物 AUC计，约为人最大推荐剂量的 16 倍) 时未见胚胎-胎仔发育毒性和致畸作用。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第 7~19 天经口给予利特昔替尼，给药剂量为 75mg/kg （以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 55 倍）时可见平均胎仔体重下降、内脏畸形（肾脏畸形）发生率升高、骨骼畸形（多余的胸骨节、胸椎弓缺失和/或胸椎中央融合）和骨骼变异（指骨、耻骨、颅骨、胸椎和胸骨节骨化延迟）；给药剂量为 25 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 12 倍）时未见胚胎-胎仔发育毒性和致畸作用。

围产期发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予利特昔替尼，给药剂量为 175 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的41 倍）时，可见出生后存活率降低和子代重下降，以及与体重降低相关的雄性和雌性动物性成熟延迟，F1 代雌性动物还可见黄体平均数量减少。给药剂量为 75 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 14 倍）时未见对出生前和出生后发育的影响。

哺乳期大鼠给予利特昔替尼后，随着时间的推移，乳汁中利特昔替尼的浓度高于血浆中利特昔替尼的浓度，平均乳汁与血浆 AUC 比值为 2.2。

致癌性

在一项大鼠 2 年致癌性研究中，经口给予利特昔替尼 100 mg/kg（以游离药物AUC 计，约为人最大推荐剂量的 29 倍）时可见雌性大鼠良性胸腺瘤和雄性大鼠良性甲状腺滤泡腺瘤的发生率增加。给药剂量为 30 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 6.3 倍）时未见与利特昔替尼相关的胸腺瘤或甲状腺滤泡腺瘤。在一项 Tg.rasH2 转基因小鼠 26 周致癌性研究中，小鼠每天经口给予利特昔替尼 30、100 或 300 mg/kg（以游离药物 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 11倍），未见致癌性。

其他

在两项犬 9 个月经口重复给药毒性研究中，给药剂量为 ≥20 mg/kg/天（以AUC 计，为人最大推荐剂量的 14 倍）时，在脑干、脊髓、坐骨神经、迷走神经分支和胃肠道肠神经丛/黏膜下丛中观察到剂量相关的可逆性轴突营养不良。给药剂量为 40 mg/kg/天（以 AUC 计，为人最大推荐剂量的 33 倍）时，利特昔替尼相关的轴突营养不良导致在脑干听觉诱发电位 (BAEP) 测试中的可逆性听力损失和波形缺陷。在给药第 7 个月首次观察到 BAEP 缺陷，并持续至给药结束。给药结束后 6 个月时未观察到听力阈值缺陷。给药剂量为 ≤20 mg/kg/天时未观察到 BAEP 缺陷。追加的机制研究初步证明，利特昔替尼相关听力损失并非直接由 JAK3 或 TEC 家族激酶抑制引起，但未确定犬轴突营养不良的潜在机制。

最后，医起记录网（一起记录网））提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。