奥贝胆酸专题

原发性胆汁性胆管炎及其危害

原发性胆汁性胆管炎 (PBC)，又称为原发性胆汁性肝硬化，是一种慢性进展性自身免疫性肝病，由于长期肝内胆汁滞留积聚，从而损害肝细胞，导致肝硬化或肝瘢痕。当肝硬化进展和肝中瘢痕组织量增加后，肝脏将丧失其功能。

原发性胆汁性胆管炎是一种相对少见的疾病，曾被 FDA 授予快速通道和孤儿药资质。有研究发现，女性更容易患上该病，大多数在40-50岁起病。

原发性胆汁性胆管炎对人体的危害严重，从症状出现起，平均生存时间为5-8年。有症状患者的门静脉高压相关并发症10年内发生率为10％-20％，高于无症状患者。当患者出现食管胃底静脉曲张后，3年的生存率仅为59％，第一次出血后3年生存率约46％。

奥贝胆酸作用机制及其疗效

奥贝胆酸Ocaliva(Obeticholic)是FXR，在肝脏和小肠中表达的核受体的激动剂。 FXR是胆汁酸，炎性，纤维化，和代谢途径的关键调节。 FXR活化由胆固醇以及由胆汁酸增加运输出肝细胞的抑制从头合成降低胆汁酸的细胞内肝细胞浓度。这些机制限制了循环的胆汁酸池的整体尺寸，同时促进胆汁分泌，从而减少肝脏暴露于胆汁酸。最终调节胆汁酸动态平衡及其肠肝循环。在胆汁淤积的条件下，减少肝脏胆汁的产生，并促进其排出，保护肝细胞免受胆汁酸毒性损伤。

奥贝胆酸联合熊去氧胆酸治疗，效果显著！通过现在的研究实验数据来看，对于熊去氧胆酸不能获得完全应答的患者来说，使用奥贝胆酸治疗效果更佳。在一项Ⅲ期临床实验证明，奥贝胆酸对熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎患者有一定疗效，可考虑在熊去氧胆酸应答不佳患者中与熊去氧胆酸联合使用，而在熊去氧胆酸不耐受的患者中单独使用，效果更加显著。

奥贝胆酸Ocaliva(Obeticholic) 适应症

奥贝胆酸Ocaliva(Obeticholic)联合熊去氧胆酸(UDCA)用于UDCA单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎(PBC)成人患者，或单药用于无法耐受UDCA的PBC成人患者。

奥贝胆酸长期有效且效果安全

2019年3月25日，基于POISE三期临床试验的3年中期数据，研究人员对奥贝胆酸的长期疗效和安全性进行了评估。

在POISE试验双盲阶段，217例对UDCA应答不佳或不能耐受的患者被随机分至安慰剂对照组、奥贝胆酸 5~10mg组（起始5mg给药，6个月后增加至10mg）及奥贝胆酸 10mg组，每日给药一次，治疗12个月。在开放标签延长随访阶段，患者服用的奥贝胆酸剂量会根据情况进行调整，治疗期间会对患者的胆汁淤积及肝损伤指标如ALP，直接胆红素，总胆红素等进行评估。

最终有193例患者在开放标签延长随访阶段接受了治疗。3年中期分析显示，与基线相比，患者ALP水平在治疗后显著降低。

总胆红素浓度小幅下降，与基线相比12个月时平均降低0.9 μmol/L，SD 4.1，p=0.0042；48个月时平均降低0.8 μmol/L，SD 3.8，p=0.016。直接胆红素浓度亦略有降低，与基线相比12个月时平均降低0.5 μmol/L，SD 3.0，p=0.021。

然而与基线相比，总胆红素及直接胆红素的变化在其他时间点并不显著。总体而言，患者对奥贝胆酸耐受性良好，最常见的不良事件为瘙痒（149例，77%）及乏力（63例，33%），未发现与奥贝胆酸相关的严重不良事件。

国内奥贝胆酸仿制药相继申报上市

据了解，奥贝胆酸已经相继在欧美日国家获得授权，但迟迟没有进入中国市场。庆幸的是，在2019年以来，国内医药公司相继申报奥贝胆酸仿制药上市申请。

2019年，正大天晴提交奥贝胆酸片申报上市申请

2019年6月，国家药品监督管理局受理了正大天晴奥贝胆酸片的上市申请，一直到2020年5月，正大天晴的3类仿制药奥贝胆酸片上市申请获得药审中心承办，申报的适应症为原发性胆汁性胆管炎。至此，正大天晴成为国内首家奥贝胆酸申报防止上市。

2020年，恒瑞医药奥贝胆酸片申报上市

2020年12月9日，恒瑞医药奥贝胆酸片的上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，继正大天晴之后国内第二家申报仿制上市。

奥贝胆酸价格

目前最偏宜的是印度natco仿制的奥贝胆酸，网上印度药房卖同等规格的售价是69美元，按照现在的汇率折合人民币496元。10mg100粒每盒的印度价格大概是人民币662元，甚至比国内5mg规格的还便宜

　奥贝胆酸Ocaliva(Obeticholic) 警告及注意事项

肝相关的不良反应：监测肝脏生化检查和肝相关的不良反应的发展海拔；权衡继续治疗的益处的潜在风险。每日服用一次不可超过10mg奥贝胆酸Ocaliva。调整中度或重度肝功能损害的用量。
严重的瘙痒：管理策略包括增加胆汁酸结合树脂或抗组胺药；减少奥贝胆酸Ocaliva剂量或中断给药。
HDL-C减少：监测治疗期间血脂水平的变化。

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