曲贝替定/YONDELIS介绍

2023年9月21日 9:00 pm • 药物 • 295 views

今天医起记录网（一起记录网）想和大家聊聊曲贝替定/YONDELIS。

曲贝替定(trabectedin)是由美国JanssenProds公司开发的用于不能手术切除或特定的晚期软组织肉瘤的治疗药物。2007年经EMEA(EuropeanMedicinesAgency)批准在欧洲首次上市；2015年10月23日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Yondelis。Trabectedin是一种新的非铂类细胞凋亡诱导剂。曲贝替定(Trabectedin)是第一个海洋来源的对多种恶性肿瘤有效的新型抗肿瘤药物，且具有特殊的抗癌机理。曲贝替定作为一种新型抗肿瘤药物，对复发性卵巢癌有一定的疗效，特别是在和脂质体阿霉素联合应用时较单用脂质体阿霉素治疗效果较好，其开辟了在复发性卵巢癌患者中无铂治疗方案的新篇章，能够延长患者的无铂间期，为患者再次应用铂类药物化疗创造条件；在子宫平滑肌肉瘤治疗上取得一定效果，可作为延缓疾病发展的一种治疗选择。

【作用机制】

同时作用于癌细胞和肿瘤微环境。曲贝替定是四氢异喹啉生物碱，是一种从加勒比海被囊动物红树海蛸体内分离提取出来的烷化剂，由3个亚单位构成，A、B亚基与DNA分子结合，C亚基可与转录因子结合发挥作用。曲贝替定可沿DNA螺旋的小沟与富含GC区DNA序列结合，使双链螺旋朝向大沟侧弯曲，其中部分可向DNA螺旋的外侧伸出，与蛋白质加合物的特定部位，如XPG或ＲNA聚合酶可能II(聚合酶II)相互作用，导致双链DNA的断裂，阻断细胞周期，诱导p53无关的细胞凋亡，并阻止其扩散。此外，曲贝替定还可产生其它抗癌药不同的生物效应———低浓度(nm)即显示出抗癌活性；可影响缓慢生长的细胞和G1期细胞。

另外，曲贝替定的细胞毒性作用依赖核苷酸切除修复(NEＲ)系统的功能支持，而它们对曲贝替定表现出部分耐药。另一方面，曲贝替定对缺乏功能性同源重组修复(HＲＲ)的细胞更敏感：临床数据证实，缺乏此修复方式的肿瘤组织对曲贝替定更敏感。曲贝替定还能够干扰转录调控途径，抑制转录因子与DNA结合，阻断其反转录作用。最近的研究显示，曲贝替定可通过靶向某些正常的宿主细胞发挥其抗肿瘤活性。在荷瘤小鼠以及软组织肉瘤和卵巢癌活检组织内，曲贝替定均显示选择性消耗血液单核细胞和肿瘤相关巨噬细胞的作用。有实验表明，体外实验中对曲贝替定耐药的同一癌细胞，在体内模型中则表现出一定的抗肿瘤作用，这就清楚地表明，曲贝替定通过对循环单核细胞和巨噬细胞诱导的肿瘤细胞毒性，以及其对耐药细胞的抗肿瘤活性归因于它充当肿瘤微环境调节剂的能力。另外，研究发现，曲贝替定的起效时间长，几个疗程后的有效率明显增加，原因尚不清楚。

【药代动力学】

血浆蛋白结合率(94%～98%)较高，终末半衰期较长约180h。本品在肝脏代谢，主要由细胞色素CYP3A4、CYPC29、CYP2C19和CYP2D6同工酶和谷胱甘肽转移酶参加。几乎60%的药物通过粪便排出，只有6%通过尿液排出。曲贝替定最常见的剂量限制性毒性(dose-limitingtoxicity，DLT)为白细胞和血小板减少。肝毒性为可逆的(持续时间之间3～4周)转氨酶升高，与曲贝替定的曲线下面积有关，在临床试验中表现出耐受性良好。

最后，医起记录网（一起记录网）提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。

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