普纳替尼介绍

帕纳替尼于 2012 年 12 月在美国获得上市许可。2013 年 10 月 11 日，美国食品药品监管局(FDA)发布帕纳替尼警示信息，提示帕纳替尼致严重及致死性血凝块和严重血管狭窄相关报告明显增加。提醒医疗专业人士使用帕纳替尼时应慎重考虑每个患者的治疗获益是否可能大于风险。接下来，医起记录网（一起记录网）和大家分享一下这款药物的信息（仅供参考）。

【一线治疗CML的疗效研究】

帕纳替尼（Ponatinib）是一种抗癌药物。用于治疗成人慢性粒细胞白血病（(CML）、“费城染色体阳性”（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）。主要用于治疗对达沙替尼或尼洛替尼治疗无效的患者，或不能耐受达沙替尼或尼洛替尼的患者，以及不适合伊马替尼后续治疗的患者。也可用于治疗具有基因突变（“T315I 突变”）的患者，该基因突变使患者对伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼产生耐药。

据一项2期研究结果，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）帕纳替尼治疗大部分新诊断慢性期CML的患者可以产生完全细胞遗传学缓解。然而这个药物血管的不良反应风险表明应首先考虑用其它药物进行一线治疗。

由休斯顿医学博士Jorge Cortes领导的安德森癌症中心的研究作者写道，25%-30%的患者通过各种机制对一线TKI疗法耐药。“因此，这种疗法可以改善患者预后，并且可以避免或者预防TKI耐药。” 帕纳替尼是一种第三代酪氨酸激酶抑制剂，不仅仅抑制了BCR-ABL1激酶的活性，而且药物安全性也成为了一种隐患。

这项新试验是一项单臂，2期试验，试验纳入早期（<6个月）诊断为慢性期CML患者。中位年龄是48岁，并且57%的患者是男性。43名患者初始剂量为45mg/d，但由于药物耐受问题和2013年10月6日由于血管并发症被美国FDA警告，帕纳替尼剂量被降至30mg/d或者15mg/d。研究结果在线发表在《The Lancet Haematology》杂志上。

共有46名可评估的患者，并且第6个月时其中43名（94%）达到完全细胞遗传学缓解（CCyR）。在12个月时，26/27（96%）名患者达到CCyR；在18个月时，20/21（95%）名患者达到CCyR。在6个月时，83%的患者发生了主要分子学缓解。

在2014年6月，由于血管栓塞和帕纳替尼有关，美国FDA建议试验被提前终止。然而，最常见的不良反应是皮肤毒性（69%）和脂肪酶水平升高（63%）。

心血管事件——主要是高血压——发生在25名（49%）患者中。29%的患者发生了3-4级骨髓抑制。3名患者发生了血管闭塞性疾病。1名患者发生了3级心肌梗死。整体来说，85%的患者需要中断治疗，88%的患者需要降低剂量。

研究人员推测帕纳替尼对多靶点的影响可能会加剧内皮功能紊乱，并且可能会使患者发生血管栓塞事件。然而，其他药物的毒性发生率较低，使得研究者对这一疗法产生疑问。

研究者总结到，目前，药物用于其它情况的治疗剂量方面，其安全性可能不适合用于有其它高效治疗方案的患者。仍需要更多的研究来检测，降低首次剂量、积极控制高血压或者进行其他干预，是否使帕纳替尼疗效更好。对于目前来说，帕纳替尼应该被用于治疗其它疗法治疗失败的患者。

【作用机制】

普纳替尼（Ponatinib）是一种激酶抑制剂。Ponatinib在体外抑制ABL和T315I突变体ABL酪氨酸激酶的活性有IC50浓度分别为0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在体外的活性有IC50浓度0.1和20 nM间，包括VEGFR，PDGFR，FGFR，EPH受体和激酶的SRC家族，和KIT，RET，TIE2，和FLT3的成员。Ponatinib在体外抑制表达天然或突变体BCR-ABL，包括T315I细胞的生存能力。在小鼠中，用ponatinib治疗当与对照比较时减低表达天然或T315I突变体BCR-ABL肿瘤的大小。

【药物相互作用】

强CYP3A抑制剂：如果共同用药不能避免减低Iclusig剂量。

最后，医起记录网（一起记录网）提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。

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