克唑替尼/赛可瑞使用说明

医起记录网（一起记录网）为您提供克唑替尼/赛可瑞说明书,包括适应症与用法用量,注意事项等。

【通用名称】克唑替尼胶囊

【商品名称】赛可瑞®/ XALKOR

【适应症】

克唑替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

克唑替尼胶囊可用于ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

【用法用量】

患者选择：本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性或ROS1阳性评估结果。

推荐剂量：克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日两次，与食物同服或不同服，直至疾病进展或患者无法耐受。

胶囊应整粒吞服。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

发生不良反应时的剂量调整

推荐的减少剂量方法如下：

第一次减少剂量：口服，200 mg，每日两次

第二次减少剂量：口服，250 mg，每日一次

如果每日一次口服 250 mg 克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。

【不良反应】

以下具有临床意义的不良反应在说明书的其他部分进行了描述：

肝毒性（见【注意事项】）

间质性肺病/非感染性肺炎（见【注意事项】）

QT 间期延长（见【注意事项】）

心动过缓（见【注意事项】）

严重视力丧失（见【注意事项】）

在研究A8081014（包括从对照组转为治疗组的另外的109例患者）、研究A8081007、ROS1阳性转移性非小细胞肺癌研究（n=50）、研究A8081005（一项ALK阳性非小细胞肺癌单臂试验，n=1063）以及剂量探索研究的一个额外ALK阳性非小细胞肺癌扩展组（n=154）中，1719例患者每天接受两次250mg克唑替尼，而“注意事项”部分的数据便反映了克唑替尼在这些患者中的使用经验。

下述数据主要基于2项开放、随机、阳性药物对照试验（研究A8081007和A8081014）中的343例ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者，这些患者接受的克唑替尼剂量为250mg口服，每日两次。在一项单臂研究A8081001中也对50例ROS1阳性转移性非小细胞癌患者使用克唑替尼的安全性进行了评估。在研究A8081005、A8081007和A8081014中包括了252例中国患者。

由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。

克唑替尼胶囊最常见的不良反应（≥25%）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变。

此外，与导致中断给药有关的最常见的不良反应（≥3%，全因果关系频率）为中性粒细胞减少症（11%）、转氨酶升高（7%）、呕吐（5%）和恶心（4%）。与导致减少剂量有关的最常见的不良反应（≥3%，全因果关系频率）为转氨酶升高（4%）、中性粒细胞减少症（3%）。在302名(18%)患者中，与永久中断给药有关的全因果关系最常见不良反应(≥1%)为间质性肺疾病(1%)和转氨酶升高(1%) (N = 1722，1719 + 3名入组到研究A8081001中ALK阴性组的ROS1 阳性非小细胞肺癌患者)。

另外，还报告了克唑替尼临床研究（N=1722）中的不良反应：贫血a（15%）（非常常见≥1/10）；血肌酐升高b（8%），血碱性磷酸酶升高（7%）、食管炎c(2%)、血睾酮下降d(2%)和心力衰竭e（1%）（常见：≥1/100至<1/10）；胃肠道穿孔f（<1%），急性肾功能衰竭（<1%）和肾功能衰竭（<1%）（不常见：≥1/1000 至 <1/100）。

代表相同的医学概念或条件的事件术语，被分组在一起并报告为单一药物不良反应。在至数据截止日期的研究中实际报告的、并归为相关药物不良反应的术语在括号中表示，如下所列。

a贫血（贫血，血红蛋白下降，低色素性贫血）

b血肌酐升高（血肌酐升高，肌酐肾清除率下降）

c食管炎（食管炎，食管溃疡）

d血睾酮下降（血睾酮下降，性腺机能减退，继发性性腺功能减退症）

e心力衰竭（心衰，充血性心力衰竭，射血分数降低，左心衰，肺水肿）。在临床研究中（n= 1722），19例（1.1%）接受克唑替尼治疗的患者发生任何级别的心力衰竭，8例（0.5%）患者为3级或4级，3例（0.2%）患者为致命性结果。

f胃肠道穿孔（胃肠道穿孔，肠穿孔，大肠穿孔）

【注意事项】

ALK阳性和ROS1阳性情况的评估：对患者是否为 ALK 阳性或 ROS1 阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。

肝毒性：在临床试验中，接受克唑替尼胶囊治疗的 1719 例患者中有 0.1%发生了药物引起的致命性肝毒性反应（见【不良反应】）。<1%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了 ALT 或 AST 升高≥正常值上限 3 倍同时总胆红素升高≥正常值上限 2 倍而碱性磷酸酶正常。分别有 11%和 6%的患者的 ALT 和 AST 升高>正常值上限 5 倍。1.0%的患者因转氨酶升高而需要永久停药。转氨酶升高通常发生在治疗的前 2 个月内。

肝功能检查包括ALT、AST和总胆红素，在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次，并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平。根据表2的说明进行临时暂停给药、减量或永久停药。（见【用法用量】和【不良反应】）。

间质性肺病/非感染性肺炎：接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎。在临床试验中（n=1719），2.9%的接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了不同级别的 ILD，1.0%的患者出现了 3 级或 4 级 ILD、0.5%的患者出现了致命性间质性肺病。根据独立审查委员会 (IRC) 对 ALK 阳性非小细胞肺癌患者（N=1669）的评估，20 例 (1.2%) 患者出现 ILD/肺炎，包括 10 例 (<1%) 出现致命性结果的患者。这些事件通常发生在开始接受克唑替尼胶囊治疗后的最初 3 个月内。

另外，如果患者有间质性肺病/肺炎指征，应监测其肺部症状。如果怀疑出现间质性肺病/肺炎，应暂停本品治疗。鉴别诊断间质性肺病样疾病时（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张）应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎。应排除其他潜在原因引起的 ILD/非感染性肺炎。一旦患者出现治疗相关的 ILD/非感染性肺炎，应永久停止克唑替尼的治疗（见【用法用量】）。

QT间期延长：接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现 QTc 间期延长（见【用法用量】和【药代动力学】），可导致室性心动过速（如：尖端扭转型室性心动过速）或猝死的风险增加。在临床试验中通过对心电图自动记录的评估发现，1616 例患者中有 2.1%为 QTcF≥500 ms（采用 Fridericia法校正 QT），1582 例患者中有 5%为 QTcF 相比基线的增加≥60 ms。

先天性长 QT 综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致 QT 间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其心电图、电解质和肾功能。服用本品时，应尽可能在第一次给药前密切监测 ECG 和电解质（如：血钙、镁、钾），并建议定期监测ECG 和电解质，尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。

QTc大于500ms或与基线相比的变化大于或等于60ms并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常症状/体征的患者应永久停用克唑替尼胶囊。必须立即咨询心内科医生的建议。在至少2个单独的ECG上QTc大于500ms的患者应暂停使用克唑替尼胶囊，直到恢复至QTc小于或等于480 ms，然后继续按表2中描述的减少剂量（见【用法用量】和【药代动力学】）。

心动过缓：接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能会出现有症状的心动过缓（如：晕厥、头晕、低血压）。在不同的临床试验里接受克唑替尼治疗的 1719 例患者中有 13%出现心动过缓。2.4%接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了 3 级晕厥，而接受化疗的患者为 0.6%（见【不良反应】）。

另外也报告了，直到开始治疗后数周，克唑替尼才对心率下降产生全面影响。

尽可能避免克唑替尼与其他已知可引起心动过缓的药物（如 β-受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓之类的非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛）同时使用。应定期监测心率和血压。如果出现心动过缓，重新评估已知会引起心动过缓的合并用药。出现心动过缓时按建议暂停给药、减量或永久停用克唑替尼胶囊（见【用法用量】）。

严重视力丧失：在所有临床试验中，1719名患者中4级视野缺损伴视力丧失的发生率为0.2%（见【不良反应】）。根据报告，视神经萎缩和视神经障碍是视力丧失的潜在原因。

新发严重视力丧失（单眼或双眼最佳矫正视力小于20/200）的患者应停用克唑替尼。对新发严重视力丧失进行眼科评估，包括最佳矫正视力、视网膜照相、视野、光学相干断层扫描(OCT)和其他适当的评估。尚无足够的信息可以描述严重视力丧失患者继续使用克唑替尼的风险，决定继续使用克唑替尼时应考虑对患者的潜在益处。

如果视觉异常持续出现或加剧，建议进行眼科检查（见【不良反应】）。

胚胎毒性：根据克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用后可能会给胎儿带来伤害。在动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期间口服克唑替尼（暴露量与人类最大推荐剂量时观察到的暴露量相近）后导致了胚胎毒性和胎仔毒性。应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险。应告知具有生殖能力的女性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少 45 天内使用有效的避孕措施。有些男性具有有生育能力的女性伴侣，应告知男性患者在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少 90 天内使用避孕套（见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药理毒理】）。

ALK 检测：2013年6月发布的《中国间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊断专家共识》（2013版）、《中国表皮生长因子受体基因突变和间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南》（2013 版）推荐，目前针对 ALK 融合基因检测常用的方法主要有 3 种：荧光原位杂交（FISH）、基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术和针对融合蛋白表达的免疫组织化学法（IHC）。应根据目前 ALK 融合基因检测各种方法的优缺点、临床样本的特点和实验室的条件，按合理的检测流程，选择合适的检测方法。

在研究 A8081005、A8081007、A8081014 及 A8081029 中使用的是雅培贸易（上海）有限公司的 ALK 基因重组检测试剂盒(荧光原位杂交法) (Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit)。

在中国，罗氏诊断产品（上海）有限公司的Ventana anti-ALK 抗体诊断试剂盒（免疫组织化学法）、雅培贸易（上海）有限公司的 ALK 基因重组检测试剂盒(荧光原位杂交法)及厦门艾德生物医药科技有限公司的 EML4-ALK 融合基因检测试剂盒（荧光 PCR法）均已经获得 CFDA批准用于 ALK 融合基因的检测。

ROS1检测：在研究A8081063研究中使用的是厦门艾德生物医药科技有限公司的AmoyDx®人类ROS1基因融合检测试剂盒（荧光PCR法）。

此外，还报告了以下注意事项：

心力衰竭：在克唑替尼的临床研究和上市后监测中，已报告严重的，危及生命的，或致死性心力衰竭不良反应（见【不良反应】）。

接受克唑替尼治疗的患者，无论有或没有预先存在的心脏疾病，都应监测心衰的体征和症状（如呼吸困难，水肿，体液潴留导致的体重迅速增加）。如果观察到类似症状，应适当考虑中断剂量，减少剂量，或停药。

中性粒细胞减少症和白细胞减少症：3 级或 4 级中性粒细胞减少症是克唑替尼临床研究中的 ALK 阳性或 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者报告的很常见的不良事件（12%）。3 级或 4 级白细胞减少症是常见的不良事件（3%）（见【不良反应】）。克唑替尼的临床研究中出现发热性中性粒细胞减少症的患者少于 0.5%。应在每月和出现临床指征时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现 3 级或 4级异常或出现发热或感染，应更加频繁地重复检查（见【用法用量】）。

胃肠道穿孔：在使用克唑替尼的临床研究中有胃肠道穿孔事件的报告。在赛可瑞上市后使用过程中，有胃肠道穿孔致命性病例的报告（见【不良反应】）。

有胃肠道穿孔风险（憩室炎史、肿瘤转移至胃肠道、合并使用有确定的胃肠道穿孔风险的药物）的患者应慎用克唑替尼。

出现胃肠道穿孔的患者应停用克唑替尼。应告知患者胃肠道穿孔的最初体征，并建议患者在出现胃肠道穿孔时迅速就医。

肾功能影响：在使用克唑替尼的临床研究中，曾观察到患者血肌酐升高和肌酐清除率下降。在临床试验和上市后接受克唑替尼治疗的患者中，有肾功能衰竭和急性肾功能衰竭的报告。也观察到有致命结果、需要血液透析和 4 级高钾血症的病例。推荐监测患者在基线和克唑替尼治疗期间的肾功能，尤其要注意那些有肾功能损害的危险因素或既往史的患者（见【不良反应】）。

药物-食物相互作用：应避免克唑替尼治疗过程中食用西柚或西柚汁（见【药物相互作用】）。

非腺癌成分的NSCLC：有关非腺癌组织（包括鳞状细胞癌[SCC]）的ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者的资料有限。

【贮藏】

30°C以下保存。

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