依鲁替尼/伊鲁替尼介绍

依鲁替尼是一种小分子BTK抑制剂，能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制其活性。BTK全称Bruton’styrosinekinase，在BCR信号通路、细胞因子受体信号通路中传递信号，介导B细胞的迁移、趋化、粘附。临床前研究证明，依鲁替尼能够抑制恶性B细胞的增殖、生存。

接下来，医起记录网（一起记录网）和大家分享一下这款药物的信息（仅供参考）。

【药物相互作用】

CYP3A 抑制剂：依鲁替尼主要通过细胞色素P450 3A（CYP3A）酶代谢。

在健康受试者中，与强效CYP3A抑制剂酮康唑联合给药时，依鲁替尼的Cmax和AUC分别升高29倍和24倍。临床试验中，依鲁替尼的最高剂量是12.5mg/kg（实际剂量840–1400mg），给药28天。单次给药的AUC是1445±869ng ⋅hr/mL，比最高指定剂量（560mg）下的稳态AUC高50%左右。

避免本品与CYP3A强效或中效抑制剂合用。短期使用强效CYP3A抑制剂时（例如，给予抗真菌药和抗生素[如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素]7天或更短时间），应考虑在使用抑制剂期间中断本品治疗。避免合并使用需长期用药的强效CYP3A抑制剂。如果必须使用中效CYP3A抑制剂，在抑制剂使用期间减少本品剂量至140mg。合并使用强效或中效CYP3A4抑制剂时，应该更密切地监测本品的毒性体征（参见【用法用量】）。与轻度抑制剂合用时不需进行剂量调整。

避免在本品治疗期间食用葡萄柚和塞维利亚橙，这些食物含有CYP3A中效抑制剂的成分（参见【用法用量】和【药代动力学】）。

CYP3A诱导剂：本品与强效CYP3A诱导剂利福平同时给药时，依鲁替尼的Cmax和AUC值分别降低约13倍和10倍。

避免与强效CYP3A诱导剂（例如，卡马西平、利福平、苯妥英和贯叶连翘）合并用药。考虑使用CYP3A诱导作用较弱的替代药物（参见【药代动力学】）。

可能因依鲁替尼改变血浆浓度的药物：为尽可能降低在胃肠道内发生相互作用的可能性，本品给药前后至少6小时内不应使用治疗指数窄的P-gp或BCRP底物类药物（如地高辛或甲氨蝶呤）。依鲁替尼亦可全身性抑制BCRP，增加经BCRP介导的肝脏外排代谢药物的暴露量，如瑞舒伐他汀。

【药理毒理】

药理作用：依鲁替尼为小分子BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制剂。依鲁替尼与 BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制BTK 的酶活性。BTK是B细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体通路的信号分子。BTK通过B细胞表面受体活化的信号通路为B细胞迁徙、趋化和黏附的必需途径。非临床研究结果显示，依鲁替尼抑制了恶性B细胞的体内增殖和存活以及体外细胞迁徙和基底黏附。

在复发性B细胞淋巴瘤患者中，依鲁替尼2.5mg/kg/天以上剂量（平均体重70kg以上时，≥175mg/天）给药24小时内，外周血单核细胞BTK活性位点的结合率在90%以上。

在健康受试者，给予3倍的最大推荐剂量（1,680mg），依鲁替尼未引起临床相关的QT延长。

毒理研究

尚未进行依鲁替尼的致癌性研究。

遗传毒性：依鲁替尼Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验（剂量达2,000mg/kg）结果均为阴性。

生殖毒性：依鲁替尼（100mg/kg/天）在雄性大鼠交配前和交配期经口连续给药4周，在雌性大鼠交配前和交配期间经口连续给药2周，雄性大鼠给药至试验结束，雌性大鼠给药至受孕第7 天（GD7），结果显示给药剂量达100mg/kg（相当于人体剂量16mg/kg）时，未见对雄性和雌性大鼠的生育力或生殖能力有影响。

妊娠大鼠在胎仔器官形成期经口给予依鲁替尼（10、40、80mg/kg/天），结果显示，依鲁替尼（80mg/kg/天）引起大鼠心脏和主要血管畸形，胚胎再吸收和着床后丢失率增加。依鲁替尼（80mg/kg/天）在大鼠体内的暴露量大约相当于套细胞淋巴瘤(MCL)患者560mg/天剂量下体内暴露量的14倍，相当于慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者或华氏巨球蛋白血症（WM）患者420mg/天剂量下体内暴露量的20倍。依鲁替尼（40mg/kg/天及以上剂量）引起大鼠胎仔体重减轻。依鲁替尼（40mg/kg/天）在大鼠体内的暴露量大约相当于套细胞淋巴瘤(MCL)患者 560mg/天剂量下体内暴露量的6 倍。妊娠兔在胎仔器官形成期经口给予依鲁替尼（5、15、45mg/kg/天）。依鲁替尼（15mg/kg/天及以上剂量）引起兔胎仔胸骨融合。依鲁替尼（45mg/kg/天）引起兔胚胎再吸收和着床后丢失率增加。依鲁替尼（15mg/kg/天）在兔体内的暴露量大约相当于套细胞淋巴瘤(MCL)患者560mg/天剂量下体内暴露量的2倍，相当于慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者或华氏巨球蛋白血症（WM）患者420mg/天剂量下体内暴露量的2.8倍。

【药代动力学】

吸收：依鲁替尼口服吸收的中位Tmax是1-2小时。随着剂量升高到840mg，暴露量增加。给药剂量为560mg时，患者的稳态AUC（均值±标准差）为953±705ng⋅h/mL；给药剂量为420mg 时，患者的稳态AUC（均值±标准差）为680±517ng⋅h/mL。空腹状态下患者（n=8）口服吸收的绝对生物利用度为2.9%（90%CI=2.1-3.9），进食状态下吸收加倍。和禁食过夜后给药相比，与食物同服时依鲁替尼的最大血药浓度（Cmax）增加约2-4倍，AUC值增加约2倍。

分布：依鲁替尼在体外与人血浆蛋白的可逆结合率为97.3%，在50-1,000ng/mL 范围内没有浓度依赖性。分布容积（Vd）为683L，稳态表观分布容积（Vd,ss/F）约为10,000L。

代谢：代谢是依鲁替尼消除的主要途径。依鲁替尼主要通过细胞色素P450 CYP3A 代谢成多种代谢产物，一小部分通过CYP2D6代谢。活性代谢产物PCI-45227是一种二氢二醇类化合物，对BTK的抑制活性约为依鲁替尼的1/15。稳态时主要代谢产物PCI-45227与原型药物的比值范围是 1-2.8。

消除：空腹和进食状态下的静脉清除率分别为62L/h和76L/h。在空腹和进食状态下，表观口服清除率分别约为2,000L/h 和1,000L/h，这与较高的首过效应相符。依鲁替尼的药物半衰期为4-6小时。

依鲁替尼（大多以代谢产物的形式）主要经粪便消除。健康受试者单次口服放射性标记的[14C]-依鲁替尼后，大约90%的放射性剂量在168小时内排泄，其中大部分（80%）经粪便排泄，不到10%经尿液排泄。粪便中的原型依鲁替尼约占放射性标记排泄物的1%，尿液中没有原型依鲁替尼，其余均为代谢产物。

年龄：在老年患者中（67-81 岁），预期依鲁替尼暴露量高14%。不需要根据年龄对剂量进行调整。

性别：性别对依鲁替尼的全身清除率无影响。

种族：对亚太研究PCI-32765CLL3002中20例复发或难治性CLL或SLL中国受试者的药代动力学特性进行了评估。与其他人群相比，中国受试者中本品的暴露参数在其他人群的范围之内。

肾脏损害：依鲁替尼并非主要经肾脏清除；代谢产物经尿排泄量低于剂量的10%。肌酐清除率（CrCL>25mL/min 对本品的暴露量没有影响。没有关于重度肾脏损害（CrCL<25mL/min）患者或透析患者的数据。

肝损伤：依鲁替尼在肝脏中代谢。在肝损伤试验中，非癌症受试者接受140mg本品单次给药。与肝功能正常的受试者相比，轻度（n=6）、中度（n=10）和重度（n=8）肝损伤患者接受本品后的AUC值分别增加了2.7倍、8.2倍和9.8倍。与肝功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肝损伤患者接受本品后的 Cmax分别增加了5.2倍、8.8倍和7.0倍（参见【用法用量】中特殊人群用药）。

药物相互作用

依鲁替尼与CYP3A抑制剂同时给药：18例健康志愿者在空腹条件下进行了一项序贯设计试验，第1天单次给予依鲁替尼120mg，第7天单次给予依鲁替尼40mg和酮康唑400mg（第4-9天每天一次）。酮康唑使依鲁替尼剂量归一化后的Cmax和AUC分别升高了29倍和24倍。仿真结果表明，空腹状态下服用中效CYP3A抑制剂（地尔硫卓和红霉素），将导致依鲁替尼的AUC升高5-8 倍。

依鲁替尼与CYP3A诱导剂同时给药：在一项药物相互作用的研究中，PK数据显示利福平（一种强效CYP3A诱导剂）导致依鲁替尼的Cmax和AUC值分别降低13倍和10倍以上。PBPK的仿真结果显示，中效CYP3A诱导剂（依法韦仑）导致依鲁替尼的AUC值降低3倍。

依鲁替尼与CYP底物同时给药：体外研究表明，临床剂量下的依鲁替尼（I/Ki<0.07，利用给药560mg 时的平均Cmax计算得到）和PCI-45227（I/Ki<0.03）不太可能是任何一种主要的CYP的抑制剂。依鲁替尼和PCI-45227是CYP450同工酶在体外的弱效诱导剂。

依鲁替尼与转运体底物同时给药：体外研究表明，依鲁替尼虽然不是p-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运体的底物，却是二者的体外抑制剂。临床剂量下的全身用依鲁替尼不太可能是P-gp的抑制剂（[I]1/Ki<0.1），但可能抑制BCRP。口服用药后局部浓度相对较高，因此依鲁替尼可能对胃肠道中的P-gp或BCRP底物有影响。治疗指数窄的P-gp或BCRP底物类口服药物（例如，地高辛和甲氨蝶呤）与本品同时给药可能会使这类药物的血液浓度升高。

最后，医起记录网（一起记录网）提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。