硼替佐米/万珂介绍

硼替佐米是双肽基硼酸盐类似物，是全球第一种人工合成的用于临床的新型蛋白酶体竞争性抑制剂，用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗，为抗肿瘤重磅药物，是临床治疗多发性骨髓瘤的一线特效靶向药物。

接下来，医起记录网（一起记录网）和大家分享一下这款药物的信息（仅供参考）。

【药物相互作用】

体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450(CYP)酶系1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的弱抑制剂。由于CYP2D6对硼替佐米代谢的作用有限(7%)，故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。

在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑(CYP3A4 强效抑制剂)对硼替佐米药代动力学的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均增加了35%。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂(如酮康唑、利托那韦)合用时应对患者进行密切的监测。

在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑(CYP2C19强效抑制剂)对硼替佐米的药代动力学的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。

在一项药物相互作用试验中评价利福平(CYP3A4强诱导剂)对硼替佐米的药代动力学的作用，6名患者的数据显示硼替佐米AUC平均降低45%。因此，不推荐本品与CYP3A4强诱导剂合用，因为其有效性可能会降低。CYP3A4诱导剂如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草。在此项药物相互作用试验中还评价了CYP3A4弱诱导剂地塞米松的作用，7名患者的数据显示对硼替佐米的药代动力学没有显著影响。

在一项药物相互作用的研究中，评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用，21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均增加了17%。认为此结果并无临床相关性。

在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报告。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。

告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物(如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类)及引起血压降低的药物。

【药理毒理】

药理作用:硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素-蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内稳态。蛋白水解会影响细胞内多个信号级联反应，这种对正常稳态机制的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可阻止这种靶向蛋白水解。体外试验显示硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延缓包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。

体外试验、离体试验及动物模型数据表明，硼替佐米能够促进成骨细胞分化和增加其活性，且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤患者中观察到。

每周两次给予1mg/m2和1.3mg/m2剂量的硼替佐米后(每剂量水平n=12)，对于全血中20S蛋白酶体活性的最大抑制(相对于基线)出现在给药后5分钟。1mg/m2和1.3mg/m2剂量对20S蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2给药剂量的最大抑制范围分别是70%到84%和73%到 83%。

毒理研究:采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验(即2周内每周2次给药，随后休息一周)，观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症以及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外，大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。

心血管毒性：猴给予约2倍于临床推荐剂量的硼替佐米可造成心率升高，随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后12到14小时死亡。大于等于1.2mg/m2的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中，其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。

遗传毒性：中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性(染色体结构畸变)。Ames试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。

生殖毒性：尚未对生育影响进行研究，但在一般毒理学试验中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理试验显示，剂量≥0.3mg/m2(临床推荐剂量的1/4)时硼替佐米可使卵巢发生退化，剂量为1.2mg/m2时可观察到卵巢有退化性改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。

致癌性：尚未进行硼替佐米的致癌性研究。

【药代动力学】

对11例多发性骨髓瘤患者静脉给予硼替佐米1.0mg/m2和1.3mg/m2后，首剂量(第1天)的最大血药浓度均值分别是57和112ng/mL。在随后的给药过程中，硼替佐米的最大血药浓度均值的范围是67至106ng/mL(1.0mg/m2剂量组)和89至120ng/mL(1.3mg/m2剂量组)。多次给药后的硼替佐米的平均消除半衰期是40~193小时。与随后剂量相比，硼替佐米首次给药后的清除更快。首次给药1.0mg/m2和1.3mg/m2后的总体清除率均值分别为102和112L/h ，而1.0mg/m2和1.3mg/m2组随后剂量的总体清除率均值在15~32L/h之间。

在III期试验的PK/PD研究中，多发性骨髓瘤患者在接受一次1.3mg/m2剂量的静脉给药或皮下给药(静注组n=14，皮下给药组n=17)后，两组多次给药后的全身暴露总量(AUClast)相当。皮下给药后的最大血药浓度(20.4ng/mL)低于静注(223ng/mL)给药。AUClast几何均值之比为 0.99，90%置信区间为80.18% ~ 122.80%。

分布:多发性骨髓瘤患者单次给药或多次给药1.0mg/m2 或 1.3mg/m2硼替佐米后，患者体内的分布容积均值的范围是489~1884L/m2，这说明硼替佐米可广泛分布于外周组织。浓度为100~1000ng/mL时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83%。

代谢:利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸(cDNA)表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代谢，少量经2D6和2C9 代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成2个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者静脉给药后10分钟和 30分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原型药物低。

消除:尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。

年龄、性别和人种:104名儿童患者(2~16 岁)每周2次静脉推注1.3mg/m2硼替佐米后数据也用于分析硼替佐米药代动力学特征。群体药代动力学分析显示，硼替佐米清除率随着体表面积增加而增加。清除率几何平均值(%CV)为7.79(25%)L/hr/m2，稳态分布体积为834(39%)L/m2，消除半衰期为100(44%)小时。经过体表面积校正后，其他人口统计数据，如年龄、体重和性别，对硼替佐米清除率不产生具有临床意义的影响。观察到儿童患者经体表面积校正后的硼替佐米清除率与成人相似。

尚未评价性别和人种对硼替佐米药动学的影响。

肝功能损伤的患者:评价了60例癌症伴肝功能损伤患者对硼替佐米药代动力学的影响，试验中硼替佐米剂量范围从0.5到1.3mg/m2。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能损伤不会改变硼替佐米剂量归一化后的AUC。但在中度或重度肝功能损伤患者中硼替佐米剂量归一化后的AUC 均值会增加约60%。建议中度或重度肝功能损伤的患者使用本品时降低起始剂量，同时应进行严密的监测。

肾功能损伤的患者:在一项药代动力学研究中，不同程度的肾功能损伤患者按肌酐清除率(CrCL)分组：正常(CrCL≥60mL/分钟/1.73m2，n=12)，轻度(CrCL=40～59mL/分钟/1.73m2，n=10)，中度(CrCL=20～39mL/分钟/1.73 m2，n=9)和重度(CrCL<20mL/分钟/1.73m2，n=3)。本研究包括需透析且在透析结束后再给予硼替佐米的患者8例。硼替佐米静脉给药的剂量为0.7～1.3mg/m2，每周2次。硼替佐米的暴露量(剂量归一化的AUC和最大血药浓度)在以上各组中相当。

最后，医起记录网（一起记录网）提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。