抑泰之/马立巴韦介绍

2023年12月21日,马立巴韦片(抑泰之)正式获得国家药监局(NMPA)批准，适用于治疗造血干细胞移植或实体器官移植后巨细胞病毒(CMV)感染和/或疾病，且对一种或多种既往治疗(更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠)难治(伴或不伴基因型耐药)的成人患者。

马立巴韦片是全球首个且目前唯一一个靶向并抑制UL97蛋白激酶及其天然底物的抗病毒制剂，其获批将为中国难治性CMV感染或疾病的移植受者提供一种全新的口服治疗选择。2021年1月，马立巴韦片被国家药监局药品审评中心正式认定为“突破性治疗药物品种”。

接下来，医起记录网（一起记录网）和大家分享一下这款药物的信息（仅供参考）。

【药物相互作用】

与更昔洛韦或缬更昔洛韦合并用药时抗病毒活性降低

不建议将本品与缬更昔洛韦/更昔洛韦（vGCV/GCV）合并用药。本品可能通过抑制人 CMV pUL97 激酶来拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，而该激酶是更昔洛韦和缬更昔洛韦激活/磷酸化所必需的（参见【注意事项】和【药理毒理】）。

其他药物对马立巴韦的影响

马立巴韦是 CYP3A4 的底物。除选定的抗惊厥药外（参见表 4），不建议本品与 CYP3A4 强效诱导剂合并用药（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。

【药理毒理】

药理作用

作用机制

马立巴韦是一种抗人 CMV 的抗病毒药物，其通过竞争性抑制人 CMV pUL97 酶的蛋白激酶活性从而抑制蛋白质磷酸化，发挥抗病毒活性。在一项生化试验中，马立巴韦抑制野生型 pUL97 蛋白激酶的 IC50 值为 0.003 μM。马立巴韦及其 5′-单磷酸盐和 5′-三磷酸盐衍生物在 100 μM 下，对人 CMV DNA 聚合酶介导的脱氧核苷三磷酸（dNTP）掺入无明显影响。在 100 μM 浓度下，马立巴韦及其 5′-三磷酸衍生物均不抑制 CMV DNA 聚合酶 δ，但 5′-单磷酸盐衍生物通过抑制聚合酶 δ 而将所有 4 种天然 dNTP 的掺入抑制约 55%。

抗病毒活性

在人肺成纤维细胞系（MRC-5）、人胚肾（HEK）细胞和人包皮成纤维（MRHF）细胞中进行的病毒产量减少试验、DNA 杂交试验和空斑减少试验中，马立巴韦可抑制人 CMV 复制。随着细胞系和试验终点的不同，EC50 值在 0.03~2.2 μM 范围内。还评估了在细胞培养物中马立巴韦对 CMV 临床分离株的抗病毒活性。在DNA 杂交试验和空斑减少试验中，中位 EC50 值分别为 0.1 μM（n=10，范围0.03~0.13 μM）和 0.28 μM（n=10，范围 0.12~0.56 μM）。在 4 种人 CMV 糖蛋白B 基因型（gBl、gB2、gB3 和 gB4 分别为 n=2、1、4 和 1）中未见 EC50 值存在明显不同。

联合抗病毒活性

当马立巴韦与其他抗病毒化合物联合检测时，发现与更昔洛韦联合使用时，马立巴韦对其抗病毒活性有拮抗作用。西多福韦、膦甲酸、来特莫韦和雷帕霉素在其 EC50 值下与马立巴韦联合使用时，未见拮抗作用。马立巴韦所抑制的 pUL97激酶活性是激活缬更昔洛韦/更昔洛韦所必需的。

病毒耐药性

在细胞培养试验中：

在细胞培养试验中选择马立巴韦耐药病毒株，并对其进行基因型和表型表征，已鉴定氨基酸置换导致对马立巴韦的敏感性降低。pUL97 中已鉴定的置换包括 L337M、V353A、L397R、T409M 和 H411L/N/Y。这些置换导致敏感性降低3.5 倍~＞200 倍。在 pUL27 中还鉴定出其他氨基酸置换：R233S、W362R、W153R、L193F、A269T、V353E、L426F、E22stop、W362stop、218delC 和 301-311del，这些置换导致敏感性降低 1.7~4.8 倍。

在临床试验中：

在评价马立巴韦治疗 120 例对缬更昔洛韦/更昔洛韦表型耐药的造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植（SOT）受者的Ⅱ期试验 202 中，对 34 对病毒学失败样本进行了 pUL97（氨基酸 270 至 482）和 pUL27（氨基酸 108 至 424）选择区域的 DNA 序列分析。有 25 例治疗中出现马立巴韦耐药的患者与以下置换有关，分别为 pUL97 F342Y（敏感性降低 4.5 倍）、T409M（降低 78 倍）、H411L/Y（降低 69 和 12 倍）和/或 C480F（降低 224 倍）。

在评价马立巴韦治疗对缬更昔洛韦/更昔洛韦表型耐药的患者的Ⅲ期试验303 中，对接受马立巴韦治疗的患者的 134 对序列进行了 pUL97 和 pUL27 整个编码区的 DNA 序列分析。在 58 例受试者（47 例受试者为治疗失败，11 例受试者为复发）中检测到治疗期间出现的 pUL97 置换 F342Y（4.5 倍）、T409M（78倍）、H411L/N/Y（分别为 69 倍、9 倍和 12 倍）和/或 C480F（224 倍）。1 例在基线时 pUL27 L193F 置换的受试者（对马立巴韦的敏感性降低 2.6 倍）未达到主要终点。

交叉耐药

在细胞培养试验和临床试验中观察到马立巴韦和更昔洛韦/缬更昔洛韦之间存在交叉耐药。

缬更昔洛韦/更昔洛韦（vGCV/GCV）耐药相关pUL97置换F342S/Y、K355del、V356G、D456N、V466G、C480R、P521L 和 Y617del 使对马立巴韦的敏感性降低＞4.5 倍。尚未评价其他更昔洛韦/缬更昔洛韦耐药通路对马立巴韦的交叉耐药。pUL54 DNA 聚合酶置换导致对更昔洛韦/缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸耐药，但仍对马立巴韦敏感。

pUL97 F342Y 和 C480F 置换是马立巴韦治疗期间出现的耐药相关置换，导致对更昔洛韦/缬更昔洛韦的敏感性降低＞1.5 倍，降低倍数与更昔洛韦/缬更昔洛韦表型耐药相关。尚未确定这些置换所致更昔洛韦/缬更昔洛韦交叉耐药的临床意义。马立巴韦耐药病毒株对西多福韦和膦甲酸仍然敏感。此外，尚无评价马立巴韦耐药相关 pUL27 置换对更昔洛韦/缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸交叉耐药的报告。鉴于这些药物缺乏 pUL27 耐药相关置换，预期 pUL27 马立巴韦置换不会产生交叉耐药。

毒理研究

遗传毒性

马立巴韦 Ames 试验和大鼠体内骨髓微核试结果为阴性。在小鼠淋巴瘤试验中，马立巴韦在无代谢活化条件下结果为阳性，在有代谢活化条件下结果为不明确。

生殖毒性

在一项生育力和胚胎-胎仔发育联合试验中，雄性和雌性大鼠经口给予马立巴韦 100、200、400 mg/kg/天。雌性动物自交配前 15 天、整个交配期间至妊娠第 17 天连续给药，雄性动物自交配前 29 天至整个交配期间给药。尽管可见雄性大鼠精子直线运动速度下降[在马立巴韦暴露量低于人推荐剂量（RHD）下人体暴露量时]，但未见对雄性或雌性动物生育力的影响。在≥100mg/kg/天剂量下（暴露量约为 RHD 下人体暴露量的一半），可见活胎数减少，早期吸收胎和着床后丢失增加。在≥200 mg/kg/天剂量下妊娠动物可见体重增量间歇性减少。剂量达 400 mg/kg/天（暴露量与 RHD 下人体暴露量相似），未见对胚胎-胎仔生长和发育的影响。

兔在妊娠第 8~20 天经口给予马立巴韦达 100 mg/kg/天（暴露量约为 RHD 下人体暴露量的一半），未见对胚胎-胎仔生长和发育的明显毒性。

在围产期毒性试验中，妊娠大鼠自妊娠第 7 天至产后第 21 天经口给予马立巴韦 50、150、400 mg/kg/天，可见子代发育延迟，包括≥150 mg/kg/天剂量下耳廓张开延迟，以及在 400 mg/kg/天剂量下与子代体重增长减少相关的睁眼和包皮分离延迟；在≥150 mg/kg/天剂量下，观察到分别由母体毒性和母体护理不良导致的胎仔存活率下降和窝丢失；在 50 mg/kg/天剂量（暴露量估计低于 RHD 下人体暴露量）下未见影响。各剂量下未见 F2 代的幼仔数量、雄性比例、活仔数量及出生后第 4 天存活率的影响。

致癌性

在小鼠和大鼠中进行了 2 年致癌性试验，经口给药剂量分别达 150 和 100 mg/kg/天。在大鼠中，马立巴韦在所试各剂量（暴露量低于 RHD 下人体暴露量）下均未见致癌性。在小鼠中，仅在 150 mg/kg/天剂量组（暴露量低于 RHD 下人体暴露量）雄性小鼠中观察到多个组织的血管瘤、血管肉瘤和血管瘤/血管肉瘤并发的发生率增加，在雄性小鼠≤75 mg/kg/天剂量组和雌性小鼠各剂量组中均未见致癌性。

最后，医起记录网（一起记录网））提醒：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。